止若綜述.docVIP

第2代5-HT3受体拮抗药，帕洛诺司琼的研究进展在化疗可能引起的各种不良反应中，胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等最为常见，其他常见的还有血液学毒性、神经毒性等。在临床应用中，化疗引起的不良反应否处理得当，对于提高患者信心，提高患者对治疗的依从性尤为重要，特别在中国，广大患者往往将能否进食进食多少作为判断病情好坏的指标，由此可见对于胃肠道不良反应处理的重要性。1 急性恶心、呕吐acute emesis）指给予化疗药物后24 h之内发生的恶心、呕吐。在没有进行预防性止吐的的情况下,通常在治疗后5～6 h达到高峰，该类型的恶心、呕吐往往比较严重。2 迟发性呕吐delayed emesis）指给予化疗药物24 h后出现的恶心、呕吐。其中40%～50%发生于化疗后24～48 h，有时可持续5～7天，严重程度多较急性呕吐为轻，但持续时间往往较长。3 预期性呕吐anticipatory emesis）由条件反射引起,多由于既往化疗恶心、呕吐控制不良,患者见到化疗药物或其他与化疗相关的事物,即出现恶心、呕吐,随着近年来各种新型止吐药的应用,该种呕吐已明显减少。 5-HT3受体拮抗剂基本结构为3号位被其他基团所取代的吲哚结构；帕洛诺司琼为融合的三环核结构部分与喹核碱结合形成。见下图： Rojas C等发现，昂丹司琼和格拉司琼与5-HT3受体单位点结合，而帕洛诺司琼与受体结合为双位点结合，并表现出正向协同效应。帕洛诺司琼与5-HT3受体结合时可能具有别够效应（别构效应：某种不直接涉及蛋白质活性的物质，结合于蛋白质活性部位以外的其他部位--别构部位，引起蛋白质分子的构象变化，而导致蛋白质活性改变的现象。）此外，帕洛诺司琼可以长期抑制5-HT引起的钙离子内流[12]。 由于以上这些差异，帕洛诺司琼在预防延迟性CINV以及CINV的全程控制上要明显优于第一代5-HT3受体拮抗剂[13,14]。然而，这些差异并不足以解释帕洛诺司琼独特的临床特点，Rojas C等继续着帕洛诺司琼的相关研究。2010年，Rojas C等通过试验发现，对比昂丹司琼和格拉司琼，帕洛诺司琼表现出别够效应，使得受体内陷，从而长期抑制5-HT3受体功能[15]。在帕洛诺司琼与受体结合的相关试验的同时，Rojas C等还进行了帕洛诺司琼与P物质的有关研究，研究表明，帕洛诺司琼可以剂量依赖抑制顺铂诱导的P物质增加，其他5-HT3受体拮抗剂无此表现，这也可以用来解释帕洛诺司琼预防延迟性CINV的优势[16]。 帕洛诺司琼所展现出来的与众不同的特点，目前的机制研究似乎可以部分解释，但是由于此类机制研究开展的并不是很多，在未来有待进一步的研究加以解释说明。 三，帕洛诺司琼近期的临床试验 近几年来，尤其是09年到11年，国内外开展的帕洛诺司琼的相关临床研究越来越多，几乎所有的临床研究都证明了帕洛诺司琼相对第一代5-HT3受体拮抗剂的优越性，其预防急性CINV与第一代5-HT3受体拮抗剂相当，而在预防延迟性CINV、CINV的全称控制以及恶心程度和持续时间的控制要优于第一代5-HT3受体拮抗剂。 在2009年，Saito M等人[17]进行了一项三期临床研究，包括来自75家中心的1143例接受高致吐化疗的癌症患者，随机给予帕洛诺司琼加地塞米松或是格拉司琼加地塞米松，两组急性CINV的完全有效率（CR）分别为75.3%和73.3%，而在延迟期则为56.8%和44.5% (p0.0001)，不良反应的发生率为17.4%和15.7%。帕洛诺司琼预防CINV在急性期与格拉司琼相当，而预防延迟性CINV则优于格拉司琼。与之类似的，Kaushal J等人[18]在2010年报道了一项包括30例头颈癌患者的临床研究，所有的患者都接受了中致吐化疗，分为两组分别给予帕洛诺司琼和昂丹司琼，急性CINV的CR（帕洛诺司琼 83.3% vs 昂丹司琼 80.0%），延迟性CINV的CR（帕洛诺司琼 76.7% vs 昂丹司琼 66.7%），全程CINV的CR（帕洛诺司琼 66.7% vs 昂丹司琼 46.7%），值得注意的是，此项试验还统计了无恶心发生的比率（帕洛诺司琼 73.3% vs 昂丹司琼 66.7%）。帕洛诺司琼预防延迟性CINV以及CINV的全程控制上要优于昂丹司琼，对恶心的控制稍优于昂丹司琼，但无统计学差异。 2011年，Schwartzberg L等[19]，Balu S等[20]以及Craver C等[21]都报道了帕洛诺司琼和其他5-HT3受体拮抗剂的回顾性研究。在Schwartzberg L等[19]的研究中，总共2439例接受单日或多日低致吐化疗的患者，其中247例接受帕洛诺司琼治疗，其余接受其他5-HT3受体拮抗剂治疗，对比其他5-HT3受体拮抗剂，帕洛诺司琼可以降低CINV事件发生率15