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第七章  杂环类药物分析 第三节 苯并二氮杂卓类药物的分析 1,4-苯并二氮杂卓类药物 目前临床应用最广泛的镇静剂 中国药典（2010年版）收载的品种有地西泮、硝西泮、盐酸氟西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、氯氮卓、艾司唑仑、阿普唑仑等药物 多为地西泮的衍生物 一、结构与性质、分析方法的关系 艾司唑仑（estazolam ） 主要理化性质 溶解性： 地西泮： 丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解 水中几乎不溶。 艾司唑仑 在醋酐或三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解 在水中几乎不溶。 紫外吸收 药物分子结构中有共轭体系吗？ 有 在紫外光区有吸收吸收。 依此鉴别或含量测定 弱碱性： 二氮杂卓七元环上的氮原子碱性如何？ 具有强碱性 但与苯基并合后，其碱性降低 可采用非水溶液滴定法测定含量。 与生物碱沉淀剂发生沉淀反应 水解性： 药物的环通常较稳定，但的确存在开环的情况 那么如何水解？ 在强酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物 水解产物所呈现的某些特性可供鉴别 二、鉴别试验 （一）与生物碱沉淀试剂反应 与碘化铋钾试液反应，生成橙红色沉淀 地西泮注射液 （二） 荧光反应 苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸 苯并二氮杂卓类药物溶于稀硫酸 产生不同颜色的荧光物质 苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显示不同颜色的荧光。 地西泮为黄绿色、硝西泮显淡蓝色、 氯氮卓为黄色、 艾司唑仑显亮绿色 苯并二氮杂卓类药物溶于稀硫酸，在紫外光（365nm）下，显示不同颜色的荧光 地西泮为黄色、硝西泮为蓝绿色、 奥沙西泮为淡黄绿色、氯氮卓为紫色、 艾司唑仑为天蓝色。 地西泮片的鉴别方法： 取本品的细粉适量（约相当于地西泮10mg），加丙酮10ml，振摇使地西泮溶解，滤过，滤液蒸干，加硫酸3ml,振摇使溶解，在紫外光灯(365nm) 下检视，显黄绿色荧光 （三）水解后芳香第一胺反应 谁水解后会产生芳香第一胺？ 氯氮卓、艾司唑仑和奥沙西泮等药物 1位氮未被取代，水解后生成含芳伯氨基的产物 地西泮1位氮被取代，水解后不生成含芳伯氨基的产物 水解后呈芳伯胺反应 氯氮卓和奥沙西泮加亚硝酸钠和碱性萘酚，生成橙红色沉淀，其反应如下： 中国药典——艾司唑仑及其片剂 艾司唑仑的鉴别方法： 取本品约10mg，加盐酸溶液(1→2)15ml，缓缓煮沸15分钟，放冷，加亚硝酸钠和碱性β-萘酚试液，生成橙红沉淀 （四）分解后氯化物反应 有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢，可显氯化物反应 中国药典（2010年版）地西泮 （五） 紫外吸收光谱 利用本类药物的 最大吸收波长， 最大吸收波长处的吸光度进行鉴别 中国药典（2010年版）地西泮及其片剂 地西泮的紫外鉴别方法： 取本品，加0.5％硫酸的甲醇溶液制成每1ml中含5μg的溶液，照分光光度法测定，在242nm、284nm与366nm的波长处有最大吸收；在242nm波长处的吸光度约为0.51，在284nm 波长处的吸光度约为0.23。 （六）红外吸收光谱法 三、杂质检查 有关物质 有关物质 生产或贮藏过程中引入的中间体、副产物和分解产物 药典方法： 薄层色谱法或高效液相色谱法检查 方法是？ 实例：地西泮的【有关物质】 杂质：地西泮中杂质主要为合成中间体与分解产物（去甲基安定、2-甲氨基-5-氯二苯甲酮） 以及某些化学结构不清的有关物质 原料药物：检查方法——高效液相色谱法 地西泮片：检查方法 ——薄层色谱法 例：地西泮片 检查方法：取本品，加丙酮制成每1ml 中含100mg 的溶液，作为供试品溶液；精密 量取适量，加丙酮稀释成每1ml 中含0.3mg 的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附 录Ⅴ B）试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF254 薄层板上，以醋酸乙酯－己烷(1:1)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。 几乎所有的药物均进行有关物质检查 中国药典（2005年版） 地西泮及其片剂、注射液 艾司唑仑及其片剂、注射液 方法：高低浓度对比法 四、含量测定 含量测定方法 非水溶液滴定法、紫外分光光度法、比色法、荧光法、色谱法等 能否将上述方法与药物的理化性质进行联系？ 中国药典（2010年版） 收载的主要方法为 非水溶液滴定法、分光光度法及色谱法 非水溶液滴定法 地西泮、艾司唑仑原料药 采用非水滴定法测定含量 （一）非水溶液滴定法 碱性较弱，不能用酸碱滴定法进行含量测定，但在冰醋酸、醋酐等酸性溶液中药物的碱性增强，可用高氯酸做滴定液，采用非水溶液滴定法测定含量。 因药物结构和碱性强弱不同，故测定时采用的溶剂、指示剂及终