特發性肺间质纤维化治疗的临床医学进展.docVIP

特发性肺间质纤维化治疗的临床医学进展吉林大学附属中日联谊医院 作者：宋炳慧 肺间质纤维化是多种原因引起的急慢性肺部疾病的共同结局，是危害当代人类健康的重要疾病，主要表现为进行性呼吸困难，其发病率及死亡率逐年增高。据报道，特发性肺纤维化( idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)确诊后平均存活期为2~4年，5年生存率仅为30%~50%。近年来，随着对肺纤维化发病机制的深入研究，国内外的研究热点集中于寻找新的抗纤维化药物，并尽可能在疾病的早期进行干预治疗。现将目前对肺间质纤维化的治疗现状及进展综述如下。 1　西药治疗1.1　传统的激素与免疫抑制剂治疗　 糖皮质激素是传统的治疗肺纤维化的主要药物，临床应用较多的是泼尼松，可抑制炎症和免疫反应，减轻肺泡炎，从而延缓肺纤维化的进程，但它仅对20%的IPF患者有效，而且常常为一过性反应。无论何种致病原因，免疫反应均参与了肺间质纤维化的形成，常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A等，目前大多采用口服小剂量皮质激素与免疫抑制剂联合治疗。但是在临床上这些治疗方法都不能明显改善患者的生活质量或延长其生存期，甚至有的药物因 较大的副作用而表现为弊大于利。1.2　秋水仙碱与D-青霉胺　 秋水仙碱是一种较早应用于临床治疗肺纤维化的药物，它可以强有力的抑制体内成纤维细胞增殖，使胶原合成减少(抑制微管蛋白聚合，干扰胶原分泌，而不是阻断胶原mRNA转录)秋水仙碱还具有抗炎效应，可抑制中性粒细胞代谢、趋化、迁徙，并抑制肺泡巨噬细胞释放纤连蛋白Fn和血小板源性生长因子PDGF此外，它还可以刺激胶原酶的活性，增强其对胶原物质的降解。患者对秋水仙碱具有良好的耐受性，副作用也比较少，可以替代泼尼松作为一线药物治疗肺纤维化。但是也有一些研究认为秋水仙碱并不能明显改善患者的预后，故还需进行大规模前瞻性研究来确定其疗效。D-青霉胺是铜离子络合剂，而铜离子是赖胺酰氧化酶的重要辅助因子，故本药能抑制该酶的活性，使新分泌的胶原不能相互交联，鉴于其毒性并且缺乏对照研究从而使其应用受限。1.3　吡非尼酮　 是一种新的抗纤维化药物，可通过降低肺血管通透性，下调细胞间黏附分子ICAM-1水平，抑制炎症细胞迁移及在转录水平抑制转化生长因子TGF-β及Ⅰ型、Ⅲ型胶原mRNA表达来发挥其作用。动物实验发现口服吡非尼酮可以显著减轻BLM引起的肺功能紊乱，减少肺组织中羟脯氨酸含量。Raghu等在一小规模临床试验中发现吡非尼酮可以稳定患者呼吸道的功能和症状。吡非尼酮对晚期严重的IPF患者具有稳定病情的作用，又因其副作用较小，故有很好的依从性。该药在实验和临床中显示出的较好的抗纤维化效应，使人们对其治疗肺纤维化充满了信心，但是还需大量临床研究才能进一步肯定其疗效。1.4　抗氧化剂　 正常人肺组织中存在着氧化/抗氧化的平衡，肺泡上皮黏液含有维生素C、谷胱甘肽(GSH)、铜蓝蛋白、SOD、过氧化氢酶等抗氧化物质，可对抗吸入的或炎症细胞释放的氧活性物质，纤维化时，活性氧代谢产物大量增加，从而导致氧化/抗氧化系统失衡，过度的氧化应激反应可进一步损伤肺上皮细胞。GSH是细胞内重要的抗氧化剂，IPF患者及BLM诱导的大鼠肺纤维化模型的支气管肺泡灌洗液(BALF)及肺泡上皮黏液中GSH显著缺乏。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一种还原剂，目前在肺纤维化的治疗中对其研究较多，可通过脱乙酰基形成半胱氨酸，刺激GSH的合成。NAC可消除HO、OH-、HOCL，并且可以抑制TNF-α、IL-1等细胞因子的产生，因而对肺泡上皮具有保护作用。Behr等给予IPF患者大剂量NAC 12周后，发现其肺功能明显改善。目前认为NAC可作为肺纤维化的辅助治疗手段，但还需更多的临床实验予以证实。烟酸可补充因氧自由基过多而消耗的NAD和ATP，牛磺酸能结合HOCL而稳定生物膜，此外它们还可能通过抑制NF-κB活性，使其调控的IL-1、TNF-α、IL-6和TGF-β等细胞因子表达水平下降，从而减轻肺纤维化。1.5　血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI 血管紧张素2能刺激成纤维细胞产生基质，而血管紧张素2受体拮抗剂则可以减少胶原蛋白的合成，夏蕾等对血管紧张素转化酶(ACE)活性在博莱霉素诱导的大鼠肺间质纤维化过程中的动态变化进行了观察，结果表明ACE抑制剂卡托普利(CPT)能显著降低血清中ACE的活性，减少肺内胶原的表达，减轻肺泡炎和肺纤维化的程度，但在对使用ACEI类药物的临床观察中，Nadrous HF等发现对特发性肺间质纤维化的患者，其服用ACEI类药物并没有显著的疗效，故ACEI类药物的临床有效性还需进一步研究。