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HDAC抑制剂在PTCL治疗中的价值深圳微芯 肿瘤产品事业部HDAC: 组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase) 内容HDAC抑制剂在PTCL治疗中的价值HDAC是抗肿瘤药物的重要靶点全球获批HDACi针对PTCL的临床应用总结西达本胺作用机制及临床研究西达本胺具有新颖的肿瘤免疫治疗机制临床特征：SD的患者可带来OS的延长西达本胺治疗PTCL临床应用展望组蛋白乙酰化改变染色质结构、发挥表观遗传学调控作用A: 乙酰基; HAT: 组蛋白乙酰转移酶 (histone acetyltransferase) HDAC: 组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase) Chuang, D.M., et al., Trends Neurosci, 2009. 32(11): p. 591-601.异常激活的HDAC驱动肿瘤的发生和发展HAT: 组蛋白乙酰转移酶 (histone acetyltransferase) HDAC: 组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase) Witt, O., et al., Cancer Lett, 2009. 277(1): p. 8-21.Khan, A.N. and T.B. Tomasi, Immunol Res, 2008. 40(2): p. 164-78全球HDAC抑制剂(HDACi)研发现状１FDA-approved HDACi针对多瘤种的临床试验超过500项，其中II期以上的研究2：针对淋巴瘤：约80项针对AML/MDS：约90项针对ＭＭ：约30项针对实体瘤…CFDA批准西达本胺Falkenberg, K.J. and R.W. Johnstone, Nat Rev Drug Discov, 2014. 13(9): p. 673-91/ (2015.4) HDACi是NCCN推荐PTCL二线方案之一罗米地辛(Romidepsin)和贝利司他(Belinostat)分别于2011和2014年获FDA批准用于复发、难治PTCL国外HDACi的单药临床经验(罗米地辛) 60+岁老年PTCL患者与总体患者的疗效和不良反应是可比的1 提示该药非常适合老年患者 药物安全性的进一步研究2 3/4级不良事件以及由于不良事件引起停药多出现在用药后1-2周期 缓解患者增加剂量后，不良反应无累积 应用在PTCL患者异基因造血干细胞移植前的桥接治疗(个案报道)3 更好地降低肿瘤负荷、控制疾病，并为寻找供体赢取时间Shustov, Andrei R., et al.?Blood?122.21 (2013): 4385-4385. Foss, Francine, et al. ?Biomarker research?2.1 (2014): 16.Finn, Nicholas, and Jean-Francois Larouche. ?Case reports in hematology?2014 (2014).国外HDACi针对PTCL的更多临床研究临床研究状态和结果用于二线治疗联合化疗罗米地辛+ICE的I期研究1正在招募已入组7例患者，5例缓解且都为CR。DOR7.2月，6例患者最终进展。?级血小板减少（87%），中性粒细胞减少（40%）。研究提示：该联合是一种有效的挽救策略，但血液学毒性较单药严重。虽然高CR率，但由于残存病灶导致疾病进展，所以需要有针对残存病灶的策略。联合新药罗米地辛+Alisertib的I期研究2 已入组3例PTCL患者，初步显示CR,SD,PD各1例罗米地辛+来那度胺的Ib/IIa期研究3针对复发难治PTCL的ORR达66%罗米地辛+硼替佐米的I期研究进行中(NC用于初治PTCL患者罗米地辛+CHOP vs. CHOP的III期研究4正在招募Ib及II期研究可评价疗效患者35例，CR率51%，PR率17%，25%患者PD。18个月的PFS和OS分别为57%和76.5%。?级粒细胞减少(89%)，血小板减少(78%)。提示：该联合方案对于提高初治PTCL患者的CR率和生存期是值得期待的，但安全性问题需要关注。贝利司他+CHOP vs. CHOP的III期研究即将开始I期研究进行中（NCChihara, D., et al.,Blood, 2014. 124(21): p. 1748-1748.Fanale, M.A., et al., Blood, 2014. 124(21): p. 1744-1744.Oral?presentation. The Seventh Annual T-cell Lymphoma Forum. San Francisco, 01. 2015Dupuis, J., e