MALIRAGLP延缓TDM进展的中国证据.pptx

GLP-1延缓T2DM进展的中国证据纲要?细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是T2DM发生发展的重要因素GLP-1延缓T2DM进展的最新中国证据利拉鲁肽保护?细胞功能利拉鲁肽改善胰岛素抵抗?细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是T2DM发生发展的重要因素Simonson GD, Kendall DM. Coron Artery Dis. 2005 Dec;16(8):465-472. T2DM被诊断时，胰岛功能已经出现明显下降T2DM患者胰岛结构出现明显缺陷，?细胞数量明显减少健康人T2DM患者淀粉样蛋白 ?细胞（分泌胰高糖素） ?细胞（分泌胰岛素）123组织结构重构、紊乱?细胞数量明显减少淀粉样蛋白斑块形成Rhodes CJ. Science 2005 Jan;307(5708):380–4T2DM患者胰岛?细胞凋亡频率明显增加?细胞凋亡频率)]Butler et al. Diabetes 2003 Jan;52(1):102–10胰岛?细胞功能随着T2DM病程进行性衰退诊断T2DM?细胞功能诊断T2DM前推算?细胞功能诊断时间（年）Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58) 87.576.56随着病程的进展，患者血糖控制逐渐恶化UKPDSADOPT罗格列酮常规治疗二甲双胍磺脲类9磺脲类二甲双胍8.5胰岛素8HbA1c中位数 (%)7.5HbA1c中位数 (%)7推荐的治疗目标 7.0%6.56.2% – 正常上限60123450246810时间 (年)时间 (年)常规治疗: 最初饮食控制，如果FPG15mmol/L则加用磺脲类、胰岛素和/或二甲双胍磺脲类 (SU) ：格列本脲/优降糖 1. Lancet 1998 Sep:352(9131):854–65. 2.Kahn et al. N Engl J Med 2006 Dec;355(23):2427–43T2DM患者平稳控糖，必须控制疾病进展?细胞功能恶化HbA1c7%HbA1c7%疾病进展胰岛素抵抗增加利拉鲁肽对胰岛?细胞具有多重积极效应2型糖尿病患者 ?细胞功能(HOMA)? 分泌能力胰岛素原与胰岛素?第一时相的胰岛素分泌?细胞对血糖敏感性 (胰岛素分泌率)?细胞动物实验 ? ?细胞数量体外研究? ?细胞凋亡ISR, insulin secretion rates1. Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30; 2. Mari et al. Diabetes Care 2007;30:2032–3; 3. Madsbad. Diabetologia 2006;49(Suppl. 1):4–5; 4. Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91; 5. Bregenholt et al. Biochem Biophys Res Commun 2005;330:577–84; 6. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52 纲要?细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是T2DM发生发展的重要因素GLP-1延缓T2DM进展的最新中国证据利拉鲁肽保护?细胞功能利拉鲁肽改善胰岛素抵抗利拉鲁肽保护?细胞功能利拉鲁肽通过上调PC表达改善Pax6m/+糖尿病小鼠的胰岛素原剪切PC1/3和PC2在胰岛?细胞中负责将胰岛素原转化为胰岛素Pax6m/+可下调PC1/3和PC2基因表达* P0.05 (Lira vs PBS); # P0.05 (Lira组治疗后 vs 治疗前)研究显示：利拉鲁肽可上调Pax6m/+糖尿病小鼠胰岛PC1/3表达，改善胰岛素原剪切Wang L, ...... Hong T. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 3817–3828. 利拉鲁肽在不同浓度或不同暴露时间均可改善胰岛素原剪切小鼠β细胞的体外培养* P0.05 (治疗组vs 对照组)不同浓度的利拉鲁肽孵育24h，均可增加PC1/3 和PC2 的水平，显著改善胰岛素原剪切不同暴露时间下，100nM利拉鲁肽可增加PC1/3和PC2的水平，显著改善胰岛素原剪切Wang L, ...... Hong T. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 3817–3828. 利拉鲁肽改善胰岛素原剪切依赖于GLP-1受体和cAMP通路将体外培养的小鼠β细胞暴露于利拉鲁肽100nM的环境中Ex-9是GLP-1R拮抗剂；SQ是腺苷酸环化酶抑制剂* P 0.05 (