端粒与端粒酶PPT.ppt

四、端粒及端粒酶与衰老、癌症的关系 目前认为，细胞的衰老是由于端粒的丢失引起的，而端粒的丢失又与端粒酶的活性有关。人类细胞内端粒酶活性的缺失导致了端粒缩短，每次丢失50～200个碱基，这种缩短使得端粒最终不能被细胞识别。端粒一旦短于“关键长度”，就很有可能导致染色体双链的断裂，并激活细胞自身的检验系统，从而使细胞进入 M1 期死亡状态。当几千个碱基的端粒DNA丢失后，细胞就会停止分裂而进入衰老状态。 四、端粒及端粒酶与衰老、癌症的关系 如果细胞被病毒感染，或者某些抑癌基因如p53等的突变，细胞可越过M1期而继续分裂，端粒继续缩短，最终达到一个关键阈值，细胞进入第二致死期M2，这时染色体可能出现形态异常，大多数细胞由于端粒太短而失去功能，从而导致细胞死亡。但极少数细胞能在此阶段进一步激活端粒酶，使端粒功能得以恢复，并维持染色体的稳定性，从而避免死亡，导致细胞永生化甚至癌变。 Fig. Telomere, telomerase and cellular lifespan 五、端粒与端粒酶的研究现状 端粒维持机制研究 1、端粒酶机制 端粒酶在生殖细胞、早期胚胎发育、干细胞和许多癌症细胞中有很高的活性。而在人的正常体细胞中，由于端粒酶活性很低或处于无法检测的水平，端粒的缩短无法得到弥补， 最终会产生细胞融合导致细胞死亡。 五、端粒与端粒酶的研究现状 2、端粒延伸替代机制（alternative lengthening of telomeres， ALT） 目前关于ALT 的分子机理还没有完全弄清楚， 它有可能是通过滚环复制、 T-loop介导延伸和端粒重复片段之间的同源重组机制来延长端粒的长度。 五、端粒与端粒酶的研究现状 克隆动物端粒长度的研究 体细胞核移植作为一种有效的无性生殖手段， 在基础研究、组织再生和挽救濒危动物方面有着巨大的应用力，因此越来越多的受到人们的关注。 目前，在克隆动物端粒长度的研究中，研究者们比较感兴趣的问题主要有：1、体细胞核移植生产的克隆动物分娩常会出现各种缺陷，这是否与端粒长度变化造成发育畸形、 衰老和疾病有关？2、克隆动物的端粒在重构胚(胚胎早期)是否或如何被修复； 3、端粒长度是否会恢复到正常。 五、端粒与端粒酶的研究现状 端粒酶逆转衰老过程的研究 2010年11月，美国哈佛大学医学院的研究者 Jaskelioff M等在 Nature 杂志发表了有关端粒酶和衰老研究的重要发现。他们利用基因工程技术成功地将端粒酶缺陷型小鼠的衰老过程逆转。 迄今为止，这是首次有小鼠动物实验成功地逆转衰老过程，意味着一些老化的器官也有 “重生” 的可能。这项突破成果或有望防治脑退化症 （如老年痴呆症）、糖尿病和心脏病等疾病，甚至有望打开永恒青春的奥秘。 五、端粒与端粒酶的研究现状 端粒酶抑制剂研究 1、核苷类逆转录酶抑制剂(ddG和 AZT等) 抑制机制：竞争性抑制作用 五、端粒与端粒酶的研究现状 2、非核苷类小分子抑制剂 这类小分子主要是与端粒酶的催化亚基端粒酶逆转录酶 TERT相互作用，如MKT077和BIBR1532。 五、端粒与端粒酶的研究现状 3、寡核苷酸类端粒酶抑制剂 寡核苷酸类药物主要是利用反义技术对TR进行抑制。如GRN163及其类似物GRN163L。 此类药物用于肿瘤治疗有两个问题需要解决 ： 吸收度差及体内稳定性差。 五、端粒与端粒酶的研究现状 G-四联体是由若干个平面G四分体结构堆积而成的。 右图是由四个鸟嘌呤通过氢键作用连接而成的G四分体结构。 4、G-四联体稳定剂( G-Quadruplex Stabilizers) 五、端粒与端粒酶的研究现状 G-四联体的形成使得端粒酶不能与端粒很好的结 合，也就失去了其延长端粒的作用。而且这类药物不仅能作用于端粒酶阳性的细胞，而且对 ALT细胞也能产生作用。因此，设计一种能够促进 G-四联体的形成或者稳定G-四联体结构的化合物，将是肿瘤治疗研究的方向之一。 这类药物的主要问题是安全性：活性的G-四联体稳定剂可以影响正常细胞的端粒结构以及基因组中富含鸟嘌呤G的区域的稳定性。 五、端粒与端粒酶的研究现状 端粒检测 Telome Health公司 由端粒研究先驱卡尔文·B·哈利（Calvin B. Harley）与伊丽莎白·布莱克本 ( Eliz