血小板微粒的释放与类风湿关节炎的相关性研究现状.docVIP

血小板微粒的释放与类风湿关节炎的相关性研究现状 　　【摘 要】 血小板微粒是血小板在激活或凋亡过程中释放的超微膜性囊泡，不仅是重要的促血栓和促炎症物质，还作为多种生物活性物质的载体介导生物信息在细胞间传递。血小板微粒参与免疫炎症及血管新生等方面的调控，在类风湿关节炎的发生、发展过程中发挥重要的作用，这有可能成为提高类风湿关节炎临床疗效的一个治疗靶点。文章主要针对血小板微粒与类风湿关节炎的相关性进行综述。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；血小板微粒；PI3K/AKT通路；综述 　　doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.06.017 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为关节滑膜的慢性炎症，可引起关节疼痛、肿胀，并最终导致软骨和骨质破坏。其基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成，伴有纤维沉淀、细胞增殖、分化、血小板的活化及纤溶系统的改变等，是一种致残率较高的疾病。RA病因与发病机制至今尚不完全清楚。现代分子免疫学研究发现，血小板不仅参与凝血过程，还广泛参与炎症反应[1-2]。大量研究显示，血小板活化后，在膜表面表达和释放多种活化产物即血小板微粒（platelet microparticles，PMPs），这些物质以不同方式参与了血小板-内皮细胞反应和血小板-白细胞反应，从而在炎症的发生、发展中发挥作用，促进RA滑膜细胞的增殖和血管的新生[3-6]。现就近年来有关PMPs与RA相关性研究作一综述。 　　1 PMPs 　　PMPs是血小板在激活状态下细胞膜伸展变形以出芽方式形成的微小囊泡，其直径 1 μm。血小板膜上表达的40多种糖蛋白及许多活化标志物大多可在PMPs膜上表达，如GPIb、GPIa、GPIIa、GPIIb/IIIa、GPVI、血管性假性血友病因子（von Willebrands disease factor，vWF）、血小板-内皮细胞黏附分子及蛋白质二硫化物异构酶、趋化因子受体等。循环中PMPs的含量反映了血小板的活化程度。有研究证实，PMPs不仅在人体血栓与止血、细胞的相互作用及人体免疫等过程中发挥着重要作用，还可以促进炎症的发生和血管新生，与RA的病理表现有着密切的关系。 　　2 PMPs与RA免疫炎症的发生 　　RA的基本病理特征是累及周身关节滑膜炎及血管翳形成。炎症形成过程中，T、B淋巴细胞，巨噬细胞，滑膜成纤维细胞等参与作用，细胞因子是参与免疫炎症反应的重要分子，PMPs携带血小板激活产生的大量生物活性物质，而这些物质是体内促炎症分子的主要来源。分化抗原CD40配体（cluster of differentiation 40 ligand，CD40L）可通过活化单核巨噬细胞分泌趋化因子，使巨噬细胞聚集在滑膜组织，促进炎症的发生，而循环中可溶性的CD40L大部分来源于血小板及其微粒，因此，PMPs具有显著的促炎症作用[7]。另外，体外凋亡产生的PMPs可以与单核细胞结合，诱导其在纤维粘连蛋白表面黏附并向M2亚型转化，进而成为巨噬细胞发挥致炎作用[8]。研究表明，在风湿性关节炎患者的关节滑膜液中存在PMPs，并且它可以释放白细胞介素（IL）-1，导致关节滑膜液中的成纤维细胞激活，从而促进关节炎症的发生。而耗竭血小板可以减轻鼠的炎症性关节炎[9]。RA的发生过程中，PMPs一方面促进内皮细胞黏附分子的表达和细胞因子的释放，从而刺激中性粒细胞受体的表达，一方面通过磷脂酶A2对自身磷脂的分解产生潜在促炎介质花生四烯酸；另一方面通过暴露活化的肿瘤坏死因子（TNF）-α转化酶来增加TNF-α的释放，并且加强其受体的裂解防止TNF-α灭 　　活[10]，从而进一步促进关节炎症，导致软骨和骨破坏。Boilard等[11]发现，RA的成纤维样滑膜细胞能刺激血小板产生PMPs，PMPs能反过来促使成纤维样滑膜细胞产生多种炎症因子及趋化因子，包括IL-6、IL-8、IL-13、单核细胞趋化蛋白-1和巨噬细胞移动抑制因子等，PMPs通过IL-1激活成纤维样滑膜细胞，进而参与RA的发病。另外，Messer等[12]发现，RA和骨关节炎患者滑液中的微粒除了能分泌IL-6和IL-8之外，还能促进B细胞活化因子和胸腺基质淋巴细胞生成素及分泌性白细胞蛋白酶抑制剂的分泌，提示滑液中的微粒可能通过成纤维样滑膜细胞促进上述细胞因子的分泌，调节B细胞功能，进而在RA发病中发挥作用。Hsu等[10]检测了RA患者外周血中的血小板微粒发现，血小板衍微粒在RA组明显高于健康对照组，病情活动的RA组明显高于缓解的RA组，其水平还与DAS28评分呈正相关。Boilard等[11]发现，RA患者滑液中的血小板微粒明显高于骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑