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新型抗癫痫药物的研究进展 摘要 癫痫是一种由多种不同原因引起的严重脑部 疾病, 随着对癫痫发病机理研究的深入, 更多的抗癫 痫药物得以开发使用。本文分类综述了C2氨基丁 酸(GABA) 能药物、谷氨酸受体拮抗剂以及作用于膜 离子通道、神经肽受体等靶点的抗癫痫新药。 关键词 癫痫; C2氨基丁酸受体; 谷氨酸受体; 离子 通道; 神经肽 癫痫是一种反复发作的神经系统疾病，发作时出现脑局部病灶神经元阵发性异常高频放电，并向周围扩散，导致大脑功能短暂失调[ 1 ].。正确选择抗癫痫药是控制癫痫发作的关键。抗癫痫药分为传统抗癫痫药和新型抗癫痫药, 习惯上将20世纪90年代之前上市的称作传统抗癫痫药, 把近年上市的称作新型抗癫痫药。新型抗癫痫药主要有加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、氨己烯酸、噻加宾、非尔氨酯、唑尼沙胺、普加巴林等。新一代抗癫痫药疗效与传统抗癫痫药相比, 它们具有较好的药代动力学特点, 不良反应较少, 特别是药物间相互影响少, 因此在药物联合应用时限制也较少[ 2 ]。目前, 已知的抗癫痫药的作用机制有以下几点:1阻滞钠通道: 作用于电压依赖性钠通道, 减少培养的神经元持续性动作电位发放的频率, 去极化时这种作用增强, 而反复去极化现在认为就是癫痫发作的机制; o 增强C2氨基丁酸作用: 以各种不同途径增强GABA 活性, 抑制动作电位的高频重复发放; ? 拮抗兴奋性氨基酸: 兴奋性氨基酸及其受体是癫痫发病的重要机制之一, 以不同方式降低兴奋性递质(包括谷氨酸)的活性, 可以抑制各种癫痫动物模型的惊厥发作; ? 阻滞钙通道: 电压依赖性钙通道有许多型, 目前已比较了解的有L、N、P、Q、R、T亚型。降低钙离子流入突触终末及阻滞突触前释放神经递质, 也是抗癫痫发作的一种抑制[ 3]。 2新型抗癫痫药 2．1 C2氨基丁酸(GABA) 能药物 丫一氨基丁酸(G AB A ) 是中枢神经系统的抑制性递质, 促使Cl 一内流入细胞使胞膜的超极化更加稳定。凡能增加G A BA 含量或延长作用时间或增加敏感性者均有抗癫痈作用。 2.1.1加巴喷丁 加巴喷丁具有高度脂溶性, 能透过血脑屏障,不影响N a + 通道, 而是与中枢神经元上的一个特殊蛋白质结合, 这种蛋白质不与其他抗癫痈药结合,存在于富含兴奋性神经递质谷氨酸的突触的新皮质区内〔4〕。本品具有明显的抗癫痈作用, 对部分性癫痈发作继发全身性强直阵挛性发作有效。.虽然加巴喷丁的抗癫痫作用相对较弱, 但治疗局灶性(部分性)发作有效并且耐受性较好, 对新诊断的癫痫患者, 加巴喷丁与卡马西平、拉莫三嗪的疗效相同。加巴喷丁用于添加治疗以及新诊断的局灶性发作患者的单药治疗有效, 但在全面性发作(特别是失神发作)治疗中效果较差。。 2.1.2噻加宾 噻加宾是GABA再摄取抑制剂, 其通过阻断GABA 再摄取而增加突触及全脑的GABA。其作用机制是阻滞神经元和神经胶质细胞对GA B A的再摄取, 增加突触部位G A B A 水平, 达到抗惊厥作用。目前噻加宾应用于局灶性发作的添加治疗, 其单药治疗的有效性研究仍在进行中。一些研究比较了噻加宾与安慰剂和丙戊酸的疗效, 结果显示, 在成人局灶性发作和儿童Lennox2Gastaut综合征治疗中, 噻加宾无论是作为添加治疗抑或是单药治疗均有效。但由于噻加宾的骨髓和肝脏毒性作用, 其应用受到限制[ 5]。 2.1.3氨己烯酸 本品通过不可逆性抑制GABA转移酶而增加抑制性神经介质GABA 在脑中的浓度通常用于部分癫痫发作, 也可与其他抗癫痫药合用治疗难治性癫痫发作的最后选择。对儿童的West综合征氨己烯酸是单药治疗的首选药物 3作用于膜通道的化合物 人们发现遗传性癫痫的基因编码了神经元M 型的K+通道的亚单位, 而这些K+ 通道正是大脑兴奋性的关键调节者, 激活K+ 通道可以减少细胞的兴奋性。低电压激活的Ca2+ 通道在睡眠或癫痫发作时的神经元启动中起重要作用, 基于这种T 型Ca2+ 通道家族成员在脑中的分布和门控特性，可选择药物治疗癫痫.如拉莫三嗓、哩尼沙胺、奥卡西平、丙戊酸钠、托毗醋等, 选择性作用于钠通道, 阻滞N a + 依赖性动作电位的快速发放, 调节电压依赖性N a 十通道。但它不影响超极化膜电压; 此外这些药物还可以阻滞Ca Z + 通道, 调节N a + 一K 十一A T P 酶活性, 从而达到抗惊厥作用。 3.1瑞替加滨 瑞替加滨, 能抑制4- 氨基吡啶诱导的癫痫发作, 激活神经元细胞的K+ 内流, 增加了EPSP 的持续时间, 已被成功的用于癫痫病的治疗 222普加巴林 普加巴林具有电压控制钙通道调节作用及可能通过降低细胞内谷氨酸水平发挥抗癫痫作用。以获得美国和欧洲批准用于成人部分癫痫的辅助治疗用药。本药吸收