20161123 肿瘤科药物基因检测介绍.pptVIP

伊立替康药物基因检测 我院药物基因检测流程 伊立替康药物基因检测 氟尿嘧啶类药物基因检测 案例 卡培他滨引起的致命毒性 患者性别：女 年龄：52岁 诊断： HER2 阳性的转移性乳腺癌。 治疗经过：卡培他滨1250 mg/m2 Bid，d1～14（每3周） ，联合静脉给予曲妥珠单抗 d1。第1周期d18出现轻度腹泻和口腔带状疱疹感染。因血象低（白细胞和中性粒细胞CTC分级II度，血小板III度），第2周期计划延后1周。但3日后患者来医院就诊，出现严重的腹泻（CTC分级IV度）、败血症、粒缺伴发热、血小板减少和黏膜炎，入住ICU。住院期间，尽管给予有力的支持治疗，患者仍未从严重的毒性中恢复，病情恶化。住院第34天，患者因严重毒性死亡。 基因检测提示：患者为DPYD*2A突变杂合型，应在初始卡培他滨治疗时给予减量50%。 Cancer Res 2013 Mar;73(6):1958e68. 氟尿嘧啶类药物基因检测 氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨和替加氟都为嘧啶类似物，属抗代谢类抗肿瘤药物。卡培他滨为5-FU的前体，替加氟为5-FU的衍生物，两者在肝脏内可活化代谢为5-FU，发挥抗肿瘤作用。 氟尿嘧啶类药物基因检测 氟尿嘧啶类药物基因检测 85％的5-FU经二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）代谢灭活。DYPD酶活性低下的结肠癌和胃癌患者应用5-FU、卡培他滨或替加氟后出现体内5-FU蓄积，引起严重粘膜炎、粒细胞减少症、神经系统症状甚至死亡。 氟尿嘧啶类药物基因检测 DPYD位于1号染色体短臂，该基因14外显子1986位AG多态性（DPYD*2A）是最常见的引起酶活性下降的遗传变异，等位基因携带率为3％。 约40％低DPYD酶活性的个体携带DPYD*2A等位基因，其中有60％的患者应用5-FU治疗后出现4级严重的粒细胞减少；而在DPYD酶活性正常患者中，5-FU所致严重毒副反应的发生率仅为10％。 因此，对DPYD*2A多态性进行检测可预测5-FU治疗导致致命性毒性反应发生风险。 氟尿嘧啶类药物基因检测 美国FDA在药品说明书中明确指出：使用5-Fu和卡培他滨时，建议检测DPYD基因型。 氟尿嘧啶类药物基因检测 该Meta分析共纳入4855名患者，结果表明卡培他滨毒性（0-2级 vs. 3-5级）与DPYD*2A和2846TA相关（合并OR为5.51，P=0.0013） 氟尿嘧啶类药物基因检测 1.?CPIC Guideline for capecitabine and DPYD Summary The CPIC Dosing Guidelines for fluoropyrimidines (i.e. 5-fluorouracil, capecitabine or tegafur) recommends an alternative drug for patients who are homozygous for DPYD non-functional variants - *2A (rs3918290), *13 (r, and?rA (on the positive chromosomal strand) - as these patients are typically DPD deficient. Consider a 50% reduction in starting dose for heterozygous patients (intermediate activity). 2.?DPWG Guideline for capecitabine and DPYD Summary Select an alternate drug to capecitabine for DPYD poor metabolizer patients, and reduce capecitabine dose (by 50%) or select an alternate drug for DPYD intermediate metabolizers. 氟尿嘧啶类药物基因检测 Phenotype (genotype) Diplotypes Implications for phenotypic measures Dosing recommendations Wild-type High DPD activity *1/*1 Normal DPD activity “Normal risk for 5-FU toxicity Use label-recommended dosage and administration (Moderate recommendation) Heter