第八章 细胞信号转导34362幻灯片.pptVIP

当前三大基本问题-热点课题方向 基因在细胞内是如何在时间与空间上有序表达的？-发育过程中基因表达的调控-表观遗传学 基因表达的产物，主要是结构蛋白与核酸、脂质、多糖及复合物，如何逐级组装成能行使生命活动的基本结构体系及各种细胞器？-细胞结构体系的组装。 基因表达的产物，主要是大量活性因子与信号分子，是如何调节诸如细胞的增殖、分化、衰老与凋亡等细胞最重要的生命活动过程的？-信号转导。 当前细胞生物学的重点领域／重大课题 染色体ＤＮＡ与蛋白质的相互作用－－组蛋白及非组蛋白对ＤＮＡ复制，基因转录以及对染色体结构的作用。 细胞增殖，分化和凋亡的调控－－调控的分子机制和有调控作用的小分子物质。 细胞信号转导－－细胞间信号传递；信号跨膜转导；细胞内的信号传递。 细胞三大结构体系的组装－－遗传信息结构；膜结构；细胞骨架结构。 现代社会威胁人类健康的主要疾病： 癌症 心血管病 糖尿病 爱滋病和肝炎等传染病 ?NIH五大资助方向： 细胞周期调控； 细胞凋亡； 细胞衰老； 信号转导； DNA的损伤与修复。 * * * * * * 4. RAS信号途径 →MAPK磷酸化级 联反应 →MAPK转位进入 细胞核 →使基因调控蛋 白磷酸化 →细胞应答 * 小结：详述RTK-Ras信号通路 RTK-Ras信号通路可概括如下： 配体→RTK→adaptor（如GRB2)→GEF（如Sos)→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→转录因子磷酸化→基因表达。 * 二、细胞表面其他酶连受体 （一）受体丝氨酸/苏氨酸激酶 是单次跨膜蛋白受体，在胞内区具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，该受体以异二聚体行使功能。主要配体是转化生长因子-β。（TGF-β。）。 （二）受体酪氨酸磷酯酶 为单次跨膜蛋白受体，胞内区具有蛋白酪氨酸磷酯酶的活性，胞外配体与受体结合激发该酶活性，使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。 （三）受体鸟苷酸环化酶 是单次跨膜蛋白受体，胞外段是配体结合部位，胞内段为鸟苷酸环化酶催化结构域。受体的配体心房排钠肽（ANPs）和脑排钠肽（BNPs）。 ANPs与受体结合直接激活胞内段鸟苷酸环化酶的活性，使GTP转化为cGMP，cGMP作为第二信使结合并激活依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG），导致靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。 * （四）酪氨酸激酶连接的受体 为单次跨膜蛋白，不具有酶活性，但与配体结合后发生二聚化而激活，罗织或连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAK），其信号途径为JAK－STAT或RAS途径。 JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription）。STAT被JAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达。 * 1、? 配体cytokine与受体结合导致受体二聚化； 2、? 二聚化受体激活JAK； 3、? JAK将STAT磷酸化； 4、? STAT形成二聚体，暴露出入核信号； 5、? STAT进入核内，调节基因表达。 JAK－STAT途径 * 三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导 体外培养的正常细胞在悬浮培养的条件下不能生长、分裂 →→→细胞的增殖必须依赖于细胞表面和细胞外基质之间建立接触。 细胞外基质主要组分：纤黏连蛋白、胶原蛋白、蛋白聚糖等。 * 整联蛋白(integrin)： 细胞表面的跨膜蛋白，由α和β亚基组成,具有供各种胞外物质（包括纤黏连蛋白、胶原蛋白等）结合的位点。其作用不仅使细胞附着于基质上，同时也提供了一种细胞外环境可以调节细胞内活动的途径。 * 黏着斑(focal adhesions)： 细胞与胞外基质之间形成的复杂的大分子复合体，含成簇的整联蛋白、细胞质蛋白和肌动蛋白纤维。其组装受信号控制，具有信号转导功能。 酪氨酸激酶Src（src编码的蛋白）： 一种定位在黏着斑结构中的酪氨酸激酶。 黏着斑激酶FAK (focal adhesion kinase) ： 黏着斑激酶，可被活化的Src激活。 * 反应链： 与整联蛋白结合的胞外配体→ 整联蛋白→ 黏着斑的形成→ 激活Src→ 激活FAK→ GRB2-Sos → Ras活化→ → → MAPK → 细胞核的基因转录 * 第五节 信号的整合与控制 一、细胞对信号的整合 收敛（convergence） 不同类型的受体识别与结合各自的特异性配体。来自各种非相关受体的信号，可以在