【2017年整理】第9章 B 细胞.docVIP

第章 B淋巴细胞B淋巴细胞B lymphocyte）简称B细胞，由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化发育而来。成熟B细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴内。B细胞约占外周淋巴细胞总数的20%。B细胞表面的多种膜分子在B细胞的分化和功能执行中有重要作用。B细胞不仅能通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，也是重要的抗原提呈细胞。 第一节 B细胞的分化发育 哺乳动物的B细胞是在中枢免疫器官骨髓中发育成熟的。骨髓髓质基质细胞表达的细胞因子和黏附分子是诱导B细胞发育的必要条件。B细胞在中枢免疫器官中的分化发育过程中发生的主要事件是功能性B细胞抗原受体（B cell receptor, BCR）的表达和自身免疫耐受的形成。 （一）BCR的基因结构及其重排 BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白(membrane immunogobulin, mIg)。B细胞通过BCR识别抗原，体液免疫应答。BCR的基因在阶段以分隔的、数量的基因片段（gene ）的形式存在在B细胞的分化发育过程中，这些基因片段发生重排rearrangement）和组合，从而产生数量巨大、能识别特异性抗原的BCR。TCR和BCR基因结构以及发生重排的机制十分相似本节以BCR为例简述其基因结构和重排特征。 1BCR的胚系基因结构Ig轻链和重链基因位于不同的染色体上。人重链基因位于第14号染色体长臂，由编码可变区的V基因片段（variable gene segment）、D基因片段（diversity gene segment）和J基因片段（joining gene segment）以及编码恒定区的C基因片段组成。人轻链基因分为κ基因和λ基因，分别定位于第2号染色体长臂和第22号染色体短臂。轻链V区基因只有V、J基因片段。 轻重链每种基因片段是以多的形式存在，其中编码重链V区的VH、DH和JH的基因片段数分别为个；编码κ轻链V区的V?和J?基因片段数分别为和5个，编码?轻链V区的V?和J?基因片段数分别为30和4个；C基因片段有9个，其排列顺序是5’?C??C??C?3?C?1?C?1?C?2?C?4?C??C?2?3’（见图）。 2．BCR的基因重排及其机制 Ig的胚系基因是以被分隔开的基因片段的形式成簇存在的，只有通过基因重排形成连接后才能编码完整的Ig多肽链，进一步加工、组装成有功能的BCR。Ig基因的重排主要是通过重组酶（recombinase）的作用来实现的，其作用包括识别位于V（D）J基因片段两端的保守序列切断、连接以及修复DNA等。 重组酶包括：①重组激活酶基因（recombination activating gene，RAG）编码重组激活酶，有RAG1和RAG2两种，形成RAG1/RAG2复合物，只表达不成熟阶段T细胞和B细胞，可特异性识别并切除V、（D）、J基因片段两侧称之为重组信号序列（recombination signal sequence，RSS）的保守序列；②末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT）可将数个核苷酸（称之为N－核苷酸）通过一种非模板编码（non-template encoded）的方式插入到V、D、J基因重排过程中出现的DNA的断端；③其如DNA外切酶DNA合成酶等。 通过重组酶的作用，可以从众多的V（D）J基因片段中将个V片段，个D片段（轻链无D片段）和个J片段重排在一起，形成V（D）J连接（图），最终功能BCR。Ig胚系基因重排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生基因重排，是轻链重排。Ig胚 3．（allelic exclusion）和（isotype exclusion） 一个B细胞克隆只表达一种BCR，只分泌一种抗体。对于遗传上是杂合子的个体来说，保证B细胞克隆单一的特异性以及只表达一种Ig型的轻链，主要是通过等位排斥和同种型排斥的机制来实现的。等位排斥是指B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑制了同源染色体上基因的重排。同种型排斥是指?轻链和?轻链之间的排斥，?轻链基因表达成功即抑制?轻链基因的表达。 免疫系统中T细胞库和B细胞库分别包了所有特异性不同的T细胞克隆和B细胞克隆，但它们都来自于同一个祖细胞淋巴细胞发育过程中抗原识别受体的多样性产生机制主要包括组合多样性（combinational diversity）、连接多样性（junctional diversity）和体细胞高频突变。 1组合造成的多样性 胚系众多的V、D、J片段，V、（D）、J基因片段重排时，只能分别取用众多V、（D）、J基因片段中的1个，因而可产生众多V区基因片段组合。在人类Ig基因的重