第37人工合成抗菌药-hm研究报告.ppt

概 述 人工合成抗菌药，母核为4-喹诺酮 临床常用的有10多种，还有60多种正在研发中。 第四代药物对致病菌的临床综合治疗已到达或超过β-内酰胺类的抗生素，很有发展前途的新型抗菌药。 概 述 第一代： 萘啶酸于60年代初应用于临床，抑制部分G-菌感染。抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等，仅用于敏感菌所致泌尿道感染。 第二代： 以吡哌酸为代表，对G-菌和部分G+菌有较强的抑菌作用。产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临床用于尿路感染和肠道感染，此外，对耳鼻喉科感染、前列腺炎也有效。 概 述 第三代：70年代以来在母核第6位引入氟，第7位引入哌嗪环，又称氟喹诺酮类，从而增强药物与细菌的结合能力以及对细菌细胞膜的通透性，扩大抗菌谱并增强了抗菌活性 第四代 90年代后期，明显增强对G+ 的活性，增强了抗厌氧菌的活性，用于需氧菌、厌氧菌感染和混合感染。代表药物：格帕沙星、莫西沙星。 第三代喹诺酮类的特点 抗菌作用机理 抑制细菌DNA回旋酶而影响DNA合成 临床应用（第三代） 发展史 在磺胺问世之前，对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，西医无特效药 1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因具有消毒作用，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患 由于在试管内无明显杀菌作用，因此没有引起医学界的重视 发展史 德国生化学家多马克发现“百浪多息”对小鼠感染溶血性链球菌具有很高疗效。后来又在兔、狗获得成功。他还用“百浪多息”治好了患链球菌败血病的女儿 巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事从“百浪多息”中分解出“氨苯磺胺” 1939年，多马克获诺贝尔医学与生理学奖 抗菌机制 抗菌机制 药物分类 不良反应 泌尿系统损害 应用及选药 抗菌作用弱，易耐药，故仅用于敏感菌所致轻症感染 甲氧苄啶（TMP） 抑制二氢叶酸还原酶，增强SMZ等抗菌作用，甚至杀菌（磺胺增效剂） T1/2与SD、SMZ相似，可同时达到血药高峰，发挥杀菌作用 甲氧苄啶（TMP） 叶酸缺乏症：巨幼细胞性贫血、WBC和PLT减少（停药/甲酰四氢叶酸） 磺胺类抗菌药——抗菌机制 磺胺药的化学结构与对氨苯甲酸（PABA）相似，因此可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸和核酸的合成，从而抑制了细菌的生长和繁殖。 对氨基苯磺酰胺 对氨苯甲酸 二氢蝶啶 PABA 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 一碳基团 嘌呤嘧啶 + 磺胺药 叶酸 叶酸还原酶 PABA与酶的亲和力比磺胺类强5000~15000倍，故含大量PABA的脓液、坏死组织能减弱磺胺类的抑菌作用；首剂应加倍 局麻药普鲁卡因在体内水解产生PABA，故合用可降低磺胺类药物的疗效 人体能直接摄取外源性叶酸，故叶酸代谢不受磺胺类药物的干扰 耐药性：与改变代谢途径有关，如产生较多PABA或二氢叶酸合成酶；直接利用外源性叶酸 磺胺类抗菌药——体内过程 吸收：治疗全身感染的磺胺药口服易吸收， 分布广泛，SD易透过血脑屏障。 代谢：肝脏乙酰化灭活→无活性的乙酰化物 排泄：主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡 萄糖醛酸三种形式排泄。磺胺药及乙酰化物 在酸性尿中易结晶析出。 根据磺胺类药物在胃肠道吸收的难易程度，分为两类： 肠道易吸收类 肠道难吸收类 全身感染 仅用于肠道感染或肠道术前消毒 磺胺异噁唑（SIZ） 磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑 磺胺多辛 柳氮磺吡啶（SASP） 内服 外用 磺胺米隆（甲磺灭脓，SML ） 磺胺嘧啶银（SD-Ag） 短效： 中效： 长效： SD、长期大量应用SMZ易发生 磺胺药及其乙酰化物尿中浓度高、溶解度低，易结晶，导致血尿、尿痛、尿闭等 尿药浓度和溶解度，溶解度与PH有关，PH越低，溶解度也越低 同服NaHCO3，增加其溶解度 多饮水，以降低尿药浓度 以皮疹、药物热多见 偶见剥脱性皮炎，严重者可致死 有过敏史者禁用 粒细胞及血小板减少 偶见再障，可致死 用药期间定期查血常规 造血系统 过敏反应 全身感染 柳氮磺吡啶（SASP） ①肠道难吸收 ②口服后在肠道微生物作用下分解为： 磺胺吡啶：微弱抗菌 5-氨基水杨酸：抗炎 ③用于治疗溃疡性结肠炎 局部感染 肠道感染 流脑、泌尿系感染、呼吸感染等 选用肠道易吸收类磺胺药治疗 应用 第三节 其他合成类抗菌药 一、甲氧苄啶（trimethoprin,TMP） 抗菌谱与磺胺相似、较强。 单用很易产生耐药性。 抑制二氢叶酸还原酶增强SMZ等抗菌作用，甚至杀菌（磺胺增效剂）。 与磺胺或抗生素合用。 ∴SD、SMZ常与TMP组成复方制剂，如复方新诺明（SMZ+TMP）：治疗呼吸道、肠道及尿道感染