补充申请增加规格常见问题分析..docVIP

发布日期栏目：化药药物评价化药质量控制 补充申请增加规格常见问题分析 张豹子[1] 田洁 宁黎丽化药药学二部 近期在审评工作中发现，补充申请品种中增加规格的申报量呈上升趋势。大多数的增加规格补充申请能按照现行的技术要求和相关指导原则进行比较系统和充分的研究工作；但也有部分补充申请存在立题不合理、研究不完善或申报资料不完整的问题。现对增加规格补充申请审评过程中发现的常见问题进行汇总分析，供申请人参考。一、增加规格的研究基本思路增加规格的研究工作首先需要关注立题的合理性，包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性。补充申请新增规格的研究工作在立题可行的前提下，根据原有规格的研究基础，结合原辅料的性质、处方工艺的特点、包装材料的特性等针对拟增加的规格药品进行详细的研究和验证工作。质量对比研究中采用的质量标准应为符合现行技术要求的标准。研究者还需要进行稳定性研究以确定新增规格药品的有效期。二、常见问题分析和建议在近期审评过程中对增加规格的补充申请进行梳理，发现申请人在研究过程中存在问题主要体现在以下方面。1、立题的合理性申请人补充申请增加规格应首先对立题的合理性进行评估。在审评过程中发现部分申请的立题不符合要求，特别是规格和剂型的选择不合理。问题1、新增规格不符合药品用法用量的要求或是注射液申请增加非常规规格。建议：新增规格一般应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）中对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。另外，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》要求，变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。问题2、剂型不合理品种的增加规格。建议：剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。对于注射用剂型的选择需要符合《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》（国食药监注[2008]7号文）中的相关规定。根据目前的技术要求，剂型为不合理剂型时，其增加规格的补充申请将不予认可。2、处方、工艺研究由于增加规格的研究工作是在原有规格的基础上进行研究，研究者往往会忽略对处方、工艺的研究和验证工作。问题1、申请增加薄膜衣规格，申请人未提供包衣工艺条件筛选和影响包衣关键工艺参数的研究资料。未提供生产工艺验证研究资料。建议：申请增加薄膜衣规格，薄膜包衣工艺既是新增工艺也是关键生产工艺，研究者应对包衣工艺进行研究和验证，并通过研究验证明确包衣工艺中关键的工艺影响因素和工艺参数。问题2、注射剂申报资料中未提供对新增规格产品灭菌工艺的工艺验证。建议：对于注射剂，浓度规格和包装规格的变更都会对灭菌工艺带来影响，会影响灭菌过程药液中的热分布，应针对新增规格产品进行灭菌工艺验证，作为证明其无菌保证水平符合要求的依据。问题3、某些固体制剂新增规格处方中辅料种类及用量、生产工艺均发生了变更，申请人未提供新增规格处方筛选和生产工艺研究资料。建议：新增规格处方中辅料种类及用量、生产工艺均发生改变，可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，属于变更规格中的类变更。需要进行系统的研究，应对新增规格处方和生产工艺进行详细的研究，包括筛选和验证研究。3、包装材料/容器相容性研究药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。问题：申报资料未进行包材相容性研究。建议：对于注射液增加规格的品种，如处方、工艺发生改变；研究者应按照目前相关技术要求进行研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料。对包材相容性的要求请关注中心近期颁布的相关技术要求。4、质量研究对于补充申请增加规格，研究者需要进行全面系统的质量研究。在审评过程中我们发现部分申请人仅以申报样品符合质量标准要求为研究的目的,未关注产品质量的系统研究和对比分析。问题1、质量标准不符合现行技术要求。建议：在进行质量研究时，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的自拟注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对现执行的质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对该品种质控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）进行研究工作。问题2、申报单位未提供新增规格的质量研究资料。建议：研究者应根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，并选择关键质控项目与原研品进行质量比较研究。如原研产品与拟变更制剂的剂型不