阿尔茨海默病的发病机制研究进展__培训课件.pptVIP

与AD相关基因APP，PS-1，PS-2基因突变 AΒ产生和堆积增多 AΒ42寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块（PLAQUE） AΒ寡聚体对突触有轻微的效应 激活小胶质细胞和星形胶质细胞 渐进性突触和神经轴索损伤 神经元离子平衡发生改变：氧化损伤 激酶/磷酸酯酶活性改变（→缠结TANGLE） 广泛的神经元/神经轴索功能障碍，并具有介质缺损的细胞死亡 老年性痴呆 Aβ级联假说 免疫反应--神经炎症机制 小胶质细胞（脑内免疫细胞） 天然免疫系统驱动 脑内也有淋巴管！！ 图a、b：成年小鼠上矢状窦（sinus）和硬脑膜血管（blood vesseld）的低倍图像，CSF区域为脑脊液。红色荧光标记一条显示窦旁的淋巴管。图c、d为该区域的冠状面，可见该充斥着脑脊液的管道。 Nature ?523, ?337–341 ?(16 July 2015) 天然免疫下降的危险因素 VOLUME 16 NUMBER 3 MARCH 2015 NATURE IMMUNOLOGY 心 --脑级联假说 Ageing Research Reviews 18 (2014) 41–52 Journal of Internal Medicine, 2015, 277; 406–425 3型糖尿病——散发AD Molecular Basis of Disease, 2014(9), 1693–1706 European europsychopharmacology (2014) 24, 1954–1960 脑老化——不可避免加速AD相关的病理转变 Lancet Neurol 2016; 15: 56–64 * 横：风险基因人群 纵：风险度 针对不同的病理通路：红色：APP代谢；橙色：脂质代谢；黄色：Tau通路；浅蓝：免疫反应；绿色：内吞作用（內噬）；紫色：细胞支架或轴突发育；黑色：表观遗传学。外环颜色不一样表示参与多条通路。 * 中枢神经系统病理改变，如Aβ，系统或局部炎症反应、初级免疫分子——诱导小胶质细胞激活、分化为不同表型——在炎症细胞因子及 趋化因子的作用下 小胶质细胞衰亡——导致神经变性或神经元丢失（还可能通过Tau蛋白的通路） * 这幅图展示了不同阶段的Aβ成分对小胶质细胞的诱导分化过程——启动炎症反应、产生细胞因子等变化 * 这幅图展示了小胶质细胞内NLRP3炎性小体及白介素1b的激活共同参与了与Aβ的结合。 * 目前的观点认为，神经退行性基本可能主要由天然免疫系统所驱动；而神经炎性疾病（MS、脑炎）：为获得性免疫反应驱动。 而在左侧的图中作者认为小胶质细胞、星形胶质细胞、外周血巨噬细胞在CNS的炎性反应中起主要作用，而外周单核细胞如何进入CNS系统成为巨噬细胞的途径尚不清楚。 来自张老板的综述文章《神经炎症与阿尔茨海默病》：神经炎症在AD发病过程中是一把”双刃剑”，神经炎症利／弊效应取决于其触发时间晚／早、急／慢性、免疫细胞类型、波及区域局限／广泛、反应程度低／高。长期慢性神经炎症将促进AD进展，因此合理干预神经炎症成为AD的治疗的新靶点。 * 这些意料之外的淋巴管向研究者们抛出了一大堆等待解决的问题——既有关于大脑运作机制的，也有关于脑部疾病的。以与异常折叠的蛋白质堆积关系密切的阿尔茨海默病为例，“我们认为这些蛋白之所以会在脑部堆积，可能是因为这些淋巴管不能有效地清除它们。”基普尼斯也强调，这些淋巴管会随年龄发生变化，所以它们在衰老过程中发挥的作用也有待探明。 * * a heart–brain continuum hypothesis：高血压、冠心病、房颤——慢性心衰——血小板聚集、血栓栓塞、心泵下降——脑认知下降——痴呆。 * 心衰——心脏输出下降、神经激素激活、系统炎症反应及小血管功能障碍——脑血流量下降——脑供氧不足——Tau过度磷酸化、APP裂解、神经血管单元功能障碍、氧化应激反应——NSFs及Aβ沉积、Aβ清除不足、炎症反应、小胶质细胞功能障碍——AD * 该观点认为：AD与2型糖尿病均由胰岛素抵抗所致，在AD发病中主要由氧化应激反应驱动致胰岛素抵抗。 * 最新的一项大样本随访研究表明：脑老化几乎会不可避免地加速生物标志物和临床状态变得更差。 可以参考：/just-published/22/node_2939659 * “ ” 阿尔茨海默病的发病机制研究进展 谢春明 东南大学附属中大医院 Alzheimer’s disease, AD：一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。 一、 概述 临床表现: 进行性精神状态衰变，包括