第三章高原缺氧的细胞及分子机制final要点.ppt

高原缺氧的细胞反应及分子机制 第三军医大学高原军事医学系 高原生理学与高原生物学教研室 谭小玲 代偿性反应 Oxygen homeostasis 通过呼吸循环系统对氧的摄取和运输，哺乳动物细胞氧分压维持在一个狭小 的范围内，称为氧平衡。 细胞内氧的利用（Intracellular） Oxygen gradient around mitochondria 本章教学内容 第一节 低氧感知 第二节 缺氧与基因表达 第三节 缺氧与细胞增殖 第四节 缺氧与细胞坏死和凋亡 教学要求 了解：1.参与急、慢性缺氧反应的病理过程和反应方式； 2.氧感受器的本质和作用机制的几种假说。 理解：1．H2O2、Ca2+、蛋白激酶和HIF-1在低氧信号转导中的作用； 2．理解缺氧对细胞增殖的作用和缺氧时细胞增殖的机制； 3．理解缺氧诱导细胞凋亡和细胞坏死的触发因素和机制。 掌握： 氧感知、氧感知器、HIF-1和缺氧反应基因的概念和种类。 第一节 低氧感知 Oxygen Sensing Under Hypoxia 急性反应和慢性反应 急性反应：快速反应体系 快反应细胞 功能变化，不伴随结构变化 一.氧感知细胞 1、氧摄取系统：肺摄氧及肺血液氧合 2、氧运输系统：血液运载氧 3、氧分配系统：血流、血管的构型及功能状态 4、氧利用系统：细胞 氧摄取系统氧感受细胞（A） 气道神经上皮小体 （neuroepithelial body，NEB） 氧摄取系统氧感受细胞（B） 肺动脉平滑肌 肺血管内皮细胞 氧摄取系统氧感受细胞（C） 主动脉体 和颈动脉体 氧运输系统氧感受细胞 氧分配系统氧感受细胞（A） 氧分配系统氧感受细胞（B） 氧利用系统氧感受细胞 皮肤能感知缺氧吗？ 2. 氧感知细胞分类 1.1 血红素蛋白学说 1.1 血红素蛋白学说 血红素蛋白 一系列含有卟啉环配体的蛋白质，如血红蛋白、细胞色素aa3、p450、含细胞色素b558的辅酶Ⅱ氧化酶（NADPH）等。 感受途径： Ｏ2结合于血红素分子中央的Fe2+，引起血红素蛋白构象变化发挥氧感受作用。 证据： 缺氧与 CoCl2、去铁剂处理之后， Hypoxia, cobalt chloride, and nickel chloride appear to stimulate Epo production through a common pathway: 1. The inhibition of Epo production at low partial pressures of oxygen by carbon monoxide provides evidence that a heme protein is integrally involved in the oxygen-sensing mechanism. 2. Further support is the finding that when heme synthesis is blocked, hypoxia-, cobalt-, and nickel-induced Epo production are all markedly inhibited. 问题是： 构像变化如何作为信号向下传递的? 缺氧时血红素蛋白的合成是下降的。 血红素合成抑制剂不能阻止细胞对缺氧的反应 血红素蛋白的种类很多，那一个或一类起关键作用？ 1.2 NAD(P)H氧化酶复合物学说 但是： gp91-PHOX (contains heme)(Nox2) 突变，对颈动脉体缺氧反应性没有影响 1.3 线粒体学说 1.3 线粒体学说 ETS抑制剂主要作用于细胞色素 但是： ρ0细胞：去线粒体DNA的细胞 是指一类线粒体内DNA 缺失,无线粒体功能,依靠糖酵解存活的细胞系。 离子通道氧感受机制 脯氨酸羟化酶 (PHD) H2S 颈动脉体 缺氧→HO（亚铁血红素加氧酶）↓→CO↓→BK↓→静息膜电位↓→兴奋性↑→窦神经↑→呼吸/心跳中枢 NEB 氧感受的特点 1.细胞组织差异性 2.与缺氧时程相关 急性缺氧 慢性或长期缺氧 3.综合作用 2.低氧信号转导 1.活性氧 2.Ca2+ 3.腺苷 ...... 2.1 第二信使 2.1.1 Reactive oxygen species,ROS 2.1.2 Ca2+ Ca2+是传统的第