心肌梗死加重冠状动脉粥样硬化的进程 Microsoft Word 文档[精选].doc

急性心肌梗死加重动脉粥样硬化 6月27,Nature杂志在线报道了心肌梗塞加重动脉粥样硬化机制的最新进展。探求斑块中过剩的单核细胞的来源，研究者发现，心肌梗死通过交感神经系统的信号将造血干细胞和祖细胞从骨髓微环境中动员出来。这些造血祖细胞，随后接种到脾，产生持续增加的单核细胞生成(如下图)。这些观察到的现象为理解动脉粥样硬化的发生机制提供了新的线索，并为减轻病情进展，提供了一种新的治疗机会。 Myocardial infarction accelerates atherosclerosis 梗塞加重冠状动脉粥样硬化的机制 学者们推断再梗塞反映了疾病进展的后期阶段。最近一项研究验证了这一假说：心肌梗塞激发的炎症旨在修复损失的心脏，却加剧了动脉粥样硬化的形成，即心肌梗塞促发动脉粥样硬化[3]。 一.心肌梗塞促发动脉粥样硬化 单核巨噬细胞浸润斑块，局部炎症，蛋白水解酶溶解细胞外基质，这些因素增加斑块的不稳定性[4,5]。循环血液中增多的单核细胞扩大了斑块中巨噬细胞供应池，这可能加速了斑块的破裂。急性心肌梗死时，血液中单核细胞激增，并且聚集在心肌损伤处[6]。因此，机体发生的急性炎症事件（如心梗）叠加先前的慢性炎性事件。并且，两者涉及到相同的骨髓细胞型。在动脉粥样硬化的载脂蛋白E-/ -（Apoe-/-）小鼠中，我们发现心肌梗塞后，持续增加的骨髓来源细胞聚集到粥样硬化病变处，使得斑块处炎性细胞含量、蛋白酶活性增加。这增加了斑块面积，诱发了形态上易损的斑块。早期研究显示，急性心肌梗死后不久，骨髓造血干细胞、祖细胞增加[7]。我们推测造血干、祖细胞的释放增加了单核细胞的活性。在小鼠冠脉结扎后，我们发现因梗死后疼痛、焦虑、心衰而过度活化交感神经，使造血干细胞离开骨髓，并持续产生大量髓外单核细胞[3]。蛋白酶，如基质金属蛋白酶和同型半胱氨酸蛋白酶，水解斑块纤维帽的细胞外基质，致斑块易于破裂[8]。为了验证心梗改变动脉粥样硬化性疾病这一假说，我们使用混合荧光分子断层X射线计算机断层扫描(FMT–CT)显像载脂蛋白E-/ -（Apoe-/-）小鼠冠脉结扎前，后3周的斑块处蛋白酶活性[9]。图像显示，斑块处蛋白酶活性在冠脉结扎3周后急剧增加[3] （如图1ab）。相平行的是，细胞因子IL-6、MMPs、髓过氧化物酶、Ly-6C在斑块处的表达也增加（补图1）。主动脉斑块处，单核细胞、巨噬细胞，尤其是Ly-6C单核细胞亚型增加（3）（图1c）。 图1 在没有心肌梗塞的小鼠，单核细胞含量也增加，这反映了疾病的自然进程[10]。梗死后，单核细胞数-时间相关直线的斜率显著增大，可证实先天免疫细胞积聚显著增加（补图2）。中性粒细胞增多（补图3），肥大细胞没变化（补图4）。组织学分析证实梗死后CD11b+ 骨髓细胞积聚增加，斑块面积增大（图1d）。纤维帽厚度变薄，较大的坏死脂质核（补图5）。 （补图1） (补图2) （补图3） （补图4） （补图5） 补图8 Ly-6Chigh单核细胞炎性分子基因mRNA高表达。梗死后3周，IL-1b和组织蛋白酶B表达水平增加，而Arg1和TGF-β处于低表达水平（补图6）。直到冠脉结扎后3个月，血管和脾脏中单核细胞持续增加（补图7），在骨髓中无变化（补图8）。 补图7 二、梗死后髓外单核细胞生成 由于脾脏具有髓外造血的能力[11-13]，我们检测梗死后脾脏中单核细胞含量。结果显示，梗死后脾脏中造血祖细胞（HSPCs）, 巨噬细胞-树突状细胞祖细胞（MDPs） 和 单核细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）祖细胞的数量增加，而骨髓中没有变化（图2，补图9,10）。脾脏中的祖细胞的增殖也加倍（补图11）。心梗死亡病人尸检发现:脾脏c-kit+细胞数量增加，并且其中一些细胞共表达增殖标记物Ki-67（补图12）。在脾脏切除的小鼠中，梗塞并没有加重动脉粥样硬化（补图13）。然而，梗死后脾脏切除小鼠肝脏中造血祖细胞增加，但数量低于脾脏（补图14）。梗死诱发单核细胞增多主要在于脾脏生成增强，但其他髓外位点可能参与其中[14]。 图2 观察引发了这个问题：脾脏和骨髓来源的单核细胞是否存在差异。惊奇的是，梗死后第四天，脾脏骨髓中分离出的Ly-6Chigh单核细胞有11个基因（共检测32个基因）表达的mRNA水平显著不同。例如，脾脏中单核细胞IL-1b和组织蛋白酶B的mRNA水平分别升高60和6倍；这与梗死后斑块处相同基因的表达水平增加相匹配（补图6）。因此，髓外造血不仅增加了炎性细胞来源，也改变其功能状态。 为了明确是否有其他急性损伤促进粥样硬化病人脾脏生成单核细胞。我们建立小鼠的缺血卒中模型，小鼠卒中后六周，斑块处骨髓来源细胞和Ly-6Chigh单核细胞数量增加，与脾脏单核细胞生成增加平行（补图16）。 三、