(分子药理学习题.docVIP

受体的基本概念、特性、分类及各类结构特点。 受体（receptor）是存在于细胞膜或细胞内的一些对生物活性物质（包括神经递质、激素、自体活性物质、药物等）具有识别能力并可选择性与之结合，通过一系列中介机制引起特异性效应的生物大分子物质。 特性：高亲和力、特异性、饱和性、可逆性、区域分布性、亚细胞或分子特性、配体结合试验资料与药理活性的相关性、生物体内存在内源性配体、可调节性 分类：G蛋白偶联受体、离子通道型受体、受体酪氨酸γ3种不同亚基组成异三聚体。α亚基为一单链，βγ亚基通常组成紧密的二聚体，共同发挥作用。各种G蛋白的主要差别在于α亚基。 G蛋白与受体相互作用：G蛋白通过其活化与非活化的循环，即通过Gα-GDP与Gα-GTP的转换以及G蛋白三聚体的聚合和解聚，在细胞信号转导过程中起到‘分子开关’的作用。当受体与G蛋白偶联时，受体处于高亲和力状态，易于和相应的激动药结合，而结合的结果又促进了G蛋白的激活；一旦Gα与GTP结合，形成活性态，受体-G蛋白即解耦联，受体又回复到低亲和力状态。 G蛋白的效应器：主要有腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶、磷酸二酯酶、G蛋白调节的离子通道 细胞内信息传递途径（5个） Gs/Gi-AC-cAMP信号途径、Gq-PLCβ-DAG/IP3信号途径、Gc-cGMP-PKG途径、络氨酸蛋白激酶介导的信号途径、核受体及信号途径 作用于信号转导分子的药物有哪些种类？ ⑴ 作用于G蛋白的药物：激活剂（黄蜂毒素、盐酸二甲双胍等）、拮抗剂（变构鸟苷酸、G蛋白衍生肽类、非肽类G蛋白拮抗剂） ⑵ 作用于效应器的药物：福斯高林、氨力农等 ⑶ 作用于其他信号转导分子的药物：络氨酸蛋白激酶抑制剂（黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类等）、法尼基转移酶抑制剂（手霉素、替匹法尼等） NO的生物合成、代谢及信号转导机制。 NO的生物合成：左旋精氨酸是NO合成的基本底物 H2N NH2 H2N N—OH H2N O NH NH NH NADPH 1/2NADPH + NO O2 O2 H3+N COO- H3+N COO- H3+N COO- L-精氨酸 Nw-羟基-L-精氨酸 L- 胍氨酸 NO的代谢： 以硝酸根和亚硝酸根的形式存在于细胞内外液中，使NO失活 NO与亚铁血红素和—SH键结合而失活 NO在血管内被红细胞摄取，与养结合血红蛋白相遇，转变为硝酸盐离子和甲基血红蛋白，与非氧合血红蛋白结合的NO形成亚硝基血红蛋白 信号转导机制： NO/环鸟苷酸（NO/cGMP）途径：NO主要信号转导途径，NO具强亲脂性，弥散到邻近细胞内与鸟苷酸环化酶上亚铁血红素（sGC）的亚铁基结合，使sGC变构激活，在Ca2+的参与下，催化GTP转化为cGMP ，cGMP作为第二信使发挥生物学效应 NO的细胞内转导信号还包括激活环氧化酶、蛋白激酶C、铁调节蛋白以及影响转录因子等多种途径 NO生物合成的调节 底物调节：L－精氨酸是NO合成的基本底物。细胞活化时，细胞外的精氨酸经细胞膜上转运体主动向细胞内转移。 一氧化碳合酶（NOS）的调节：在NO合成过程中，NOS是NO合成的唯一限速酶，是调节NO合成的关键环节。NOS催化NO合成需要多种辅助因子，而辅助因子的缺乏能导致NOS活性的下降。 内源性NOS抑制物及其代谢酶系统：BH4是NOS的重要辅因子，在其水平下降或生物利用度降低的情况下，NOS的催化活性会出现失偶联。内源性NOS抑制物在调节体内NO合成起着关键作用。ADMA、L-NMMA等均为NOS抑制剂 NO的生物学作用。 NO在心血管系统的生物学作用：维持血管张力、抑制心肌收缩力、对心肌细胞凋亡的调控、抗血小板聚集/粘附和血栓形成、抑制血细胞粘附、抗血管平滑肌细胞增殖作用、促进血管新生、清除氧自由基 NO在神经系统的生物学作用： 中枢神经系统：作为神经信息传递物质参与突触接触、影响神经递质的释放、对NMDA受体通道的调节作用、对脑血流量的调节作用、参与行为调节、维持强化痛觉、对自主神经的作用、对神经元的细胞毒作用 外周神经系统：调节胃肠道功能、调节呼吸道功能、调节生殖泌尿道功能、胰岛素分泌过程的重要调质、抑制嗜铬细胞释放儿茶酚胺 NO与药物作