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通过中药成分的肠内细菌生物转化和/或代谢研究中药 北京大学药学院·天然药物及仿生药物国家重点实验室 杨 秀 伟 一、肠内细菌与人和中药 自古以来，中医用药的特色之一是以汤剂的形式口服用药。实际上，这种经口服用的传统汤剂（复方）在发挥药效作用之前，除了在炮制、煎煮过程中会产生动态变化而外，进入机体后亦要发生动态变化。这种变化的第一个过程是在消化道内被消化液和人肠内细菌生物转化和/或代谢。前者包括胃液、十二指肠液，等等。后者包括构成人肠内微生态环境的细菌。 现代科学研究证明人和动物的肠内菌丛99％是厌氧性细菌，亚种和血清型水平以下的细菌达 100种以上。不同个体肠内菌丛构成不同，但总的趋势是类同的，同一个体相对稳定。在人的胃内，链球菌和乳杆菌为优势菌群；在十二指肠，韦荣球菌、乳杆菌和链球菌为优势菌群；在回肠，韦荣球菌、乳杆菌、链球菌、双岐杆菌和消化链球菌为优势菌群；在盲肠和直肠，拟杆菌科细菌、链条杆菌、双岐杆菌和消化链球菌为优势菌群。根据肠内细菌与宿主之间的关系，可将其分为共生性细菌和病原性细菌以及介于两者之间的细菌。这些细菌产生各种各样的酶，可将诸如食物、食品、中药等中的化学物质转换为变异原性物质或致癌物质等，使药物失活。同时，它们亦可使无活性型药物转换为活性型药物，即所谓“药物活化”，使有害物质无毒化。在维持人体健康、增强机体免疫力、预防老年疾病等方面起着十分重要的作用。 已有研究证明：以干粉形式吞服的中药，这些干粉细胞在消化液和肠内菌作用下破壁后向消化道释放出内含化学物质；而以汤剂形式口服的中药，化学物质直接进入消化道。这些化学物质包括分子态或离子态、大分子或小分子、结合型或游离型。由于中药基源复杂 → 成分复杂 → 性质复杂 →作用复杂（多系统、多途径、多成分、多靶点 → 整体效应）→ 生物效应复杂；有肠内发生的，有体液和组织中发生的；有物理性相互作用，有化学性相互作用，更有生物性相互作用，因此，以化学物质为基础、以生物效应为现象，组成了庞大而复杂的体系。这种庞大、复杂体系的“进口”是消化道。外来异物性化学物质在消化道内的行为包括：①以原形化合物形式吸收入血；②以消化道生物转化和/或代谢物形式吸收入血；③以原形或生物转化物和/或代谢物形式直接随粪便排出体外；④刺激消化道壁引发免疫激活产生生物效应；⑤一种外来化学物质促进另一种外来化学物质的吸收；⑥刺激肠内微生态引发生物活性物质分泌（如双岐杆菌因子）产生生物效应；⑦破坏肠内微生态平衡而促进新的平衡系统建立。其中，肠内细菌对中药成分结构的生物转化和/或代谢在中药药效上有举足轻重的作用。 （一）、健康人肠内菌丛及其作用 　　一个人的肠内栖息约有100兆个细菌，构成了肠内菌丛。健康人小肠菌丛细菌数目较少，且种类单一；盲肠内的细菌数增至 1011/ ml。健康成人粪便内的最优势细菌有拟杆菌属(Bacteroides)、真杆菌属(Eubacterium)、消化球菌科(Peptococcaceae)、梭菌属(Clostridium)和双岐杆菌属 (Bifidobacterium) 等细菌。肠杆菌科 (Enterobacteriaceae) 和链球菌属(Strepto-ccoccus) 细菌等亦常常检出，但其菌数不超过108 。健康人肠内菌丛是相当稳定的。内、外因，如食饵急剧变化、感染、胃功能紊乱、肠蠕动紊乱、癌、外科手术、免疫功能低下、精神应激、抗菌素的使用、老化以及温度的急剧变化等原因都影响着肠内菌丛的平衡。但其变动是非特异的，表现为小肠内细菌，特别是肠杆菌科和链球菌属细菌显著增加；大肠内双岐杆菌属细菌虽然减少或消失，但肠杆菌科和链球菌属细菌显著增加，产气荚膜梭菌亦常常增加。 　　肠内细菌具有在肠内进行各种各样生物转化和/或代谢的酶，借酶的作用可产生对宿主有用或有害的物质。细菌毒素以及细菌细胞壁成分修饰着宿主的免疫功能；某些种肠内细菌起到防御对肠管有害细菌的增殖和感染的作用。另一方面，自发性感染的病原菌，在宿主抵抗性减弱的时候发挥病原性作用。因此，肠内菌丛影响着宿主健康和疾病，即营养、生理机能、药效、癌症、免疫反应、抗感染性、老化等等。 　　所谓肠内菌丛与宿主的健康和疾病的密切相关性，亦即肠内菌丛中有益菌对于宿主的健康长寿来说是相当重要的。换言之，肠内有害菌成为优势菌会导致肝脏和肾脏功能的紊乱、动脉硬化、高血压、癌症、老化等各种疾病。因此，通过摄取对于肠内细菌丛平衡有益的食饵、维生素Ｃ和 E、食物纤维、发酵乳等促进有益菌的发育；或者摄取能够抑制肠内有害菌增殖的食饵等都能够达到维持宿主健康的目的。 随着基因重组技术的发展，如果能够培育出在肠内定植性和耐酸性都很强、且兼有能够将致癌物质无活性化的菌株，把其作为食饵来应用，或作为生菌剂来摄取，都能够改善肠