葡萄糖敏感水凝胶研究进展_徐风华.docVIP

葡萄糖敏感水凝胶研究进展 徐风华1，刘皈阳1，郭荣荣1，张强2 (1 解放军总医院药品保障中心，北京100853；2 北京大学药学院，北京100083) 摘要：目的 介绍葡萄糖敏感凝胶的研究进展。方法 查阅国内外相关文献，对目前主要的3种葡萄糖敏感凝胶，即载有葡萄糖氧化酶的体系、载有伴刀豆蛋白A的体系和带有苯硼酸基团的体系，分别进行了综述。结果 3种葡萄糖敏感体系均可用于胰岛素自调式给药系统，控制胰岛素的释放。结论 葡萄糖敏感凝胶作为胰岛素自调式给药系统的载体，具有广阔的应用前景，仍在进一步深入研究中。 关键词：葡萄糖敏感水凝胶；胰岛素；自调式给药系统 水凝胶是结构中含有亲水基团的高分子体系，在水中显著溶胀但不溶解，作为药物载体的水凝胶有良好的生物相容性和生物降解性。根据水凝胶对环境刺激的应答不同，可分为传统水凝胶和智能水凝胶。传统对环境变化不敏感，而智能是一类环境敏感材料，外界环境某些刺激信号的改变引起水凝胶结构的变化，从而发生体积改变或发生溶胶-凝胶相变。对不同信号敏感的水凝胶在设计智能型生物材料中有着非常广泛的应用，如开关、感应器、机械化学触发器、特殊的分离系统、生物反应器等自调式给药系统能够自行感应人体生理/病理变化并做出反应来控制药物释放，是新一代给药系统的研究热点用于自调式给药系统设计的主要有pH敏感温度敏感水凝胶，其它还有酶敏感水凝胶、抗原敏感水凝胶、以及核酸敏感的水凝胶系统。这些水凝胶主要由聚高分子电解质材料和聚N-异丙基丙烯酰胺(N-isopropylacrylamide, PNIPAAm)制备。尽管大多数生物分子敏感的水凝胶仍有待进一步研究，但这类材料无疑在新一代给药系统中占据着重要的位置。具有“人工胰岛”功能的胰岛素自调式给药系统理想的胰岛素输送系统该系统感应血糖浓度的变化并据此调控胰岛素给药，当血糖浓度过高时释放胰岛素，血糖浓度降至正常水平后停止释药，从而稳定控制血糖。葡萄糖敏感水凝胶是胰岛素自调式给药系统的核心，其对血糖浓度变化的感应和响应性能还可以用于研制动态血糖监测仪。基于葡萄糖敏感水凝胶的释药系统不仅可以用于控制胰岛素的释放，也可以用于控制其它起效快的降糖药物的释放。胶体系[2-4]、载有伴刀球蛋白A（Concanavalin A，ConA）的葡萄糖敏感凝胶[5-8]，以及含苯硼酸基团的葡萄糖敏感凝胶体系[9-11]。本文对这3种葡萄糖敏感凝胶的材料和控释机理作一综述。 含有葡萄糖氧化酶(GOD)的pH敏感水凝胶 pH敏感水凝胶分子骨架中含有大量可解离基团，当外界环境的pH发生改变时，分子链由于电荷间的相互作用而发生变化，凝胶因此溶胀或收缩。将葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase, GOD）采用物理或化学的方法[4]直接固定在pH敏感凝胶内[12]或固定于邻近pH敏感凝胶的另一水凝胶膜内[13]，当外界葡萄糖浓度升高时，葡萄糖渗入凝胶，在GOD的催化下，葡萄糖转化为葡萄糖酸，使凝胶内部微环境pH降低，pH敏感凝胶感应这种pH变化而发生溶胀或收缩，从而控制胰岛素的释放。 胰岛素的释放机理包括扩散控释和挤出控释。采用扩散机理释放时，凝胶孔径越大，药物释放越快；采用挤出原理控制药物释放时，胰岛素分布凝胶中，凝胶收缩将增加其释放量。对于含有叔胺基团的聚合物，当环境pH降低时，氨基质子化，凝胶分子的水合作用增强，同时，由于电荷间的排斥作用产生静电引力，使凝胶的孔径增大，通透性提高，胰岛素释放量和释放速度增加[12，13]。相反，骨架中含有羧基的凝胶，在高pH下由于羧基解离，凝胶溶胀。Kim B和 Peppas NA[14]制备了P(MAA-co-MEG) 和P(MAA-g-EG)凝胶，并装载胰岛素，模拟胃肠道pH的体外释放试验表明，在酸性条件下（pH 2.2），凝胶收缩，胰岛素释放缓慢，当pH升高时（pH 6.5），凝胶迅速溶胀，胰岛素释放速度明显加快，从而实现对胰岛素的控释。响应速度是环境敏感凝胶的重要特性。葡萄糖在转化为葡萄糖酸的过程中产生过氧化氢，可抑制葡萄糖氧化酶的活性，机制如下： Glucose + O2 + H2O GOD Gluconic acid + H2O2 2H2O2 过氧化氢酶 O2+ 2H2O 葡萄糖氧化酶的活性受到抑制后降低了凝胶对环境中葡萄糖浓度变化的响应速度，因此，该系统的葡萄糖敏感性会逐渐“钝化”。为了克服这一问题，过氧化氢酶被引入该系统并和和葡萄糖氧化酶同时结合于水凝胶中，使葡萄糖转化过程中产生的过氧化氢被移除，提高凝胶对葡萄糖的响应速率[3,15-17]。该体系工作原理见图。 图 1. 含有葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶的葡萄糖敏感凝胶示意图. (a) unswollen matrix at time t