(细胞凋亡.docVIP

按照起始caspase的不同，可将哺乳细胞的凋亡分为三种基本的途径。一种称为外在途径（extrinsic pathway），由细胞表面的死亡受体如Fas和肿瘤坏死因子受体家族（tumour necrosis factor receptor，TNF-R）引发;另一种称为内在途径（intrinsic pathway）或线粒体途径（mitochondrial pathway），由许多应激条件、化学治疗试剂和药物所起始（Nicholson, 1999；Denault和Salvesen，2003）;第三种途径是内质网应激所导致的caspase-12的活化，从而导致凋亡。 1 凋亡受体介导的细胞凋亡途经 　　细胞凋亡的死亡受体途径又被称为细胞凋亡的外部途径。死亡受体与相应配体相结合而被激活，经过下游系列信号级联反应，逐级激活起始胱天蛋白酶（如caspase8）〔1〕和效应胱天蛋白酶（caspase3，7等）〔2〕最终导致细胞发生凋亡。根据信号转导途径不同可分为以下三类。 　　1.1 受体Fas为代表介导的信号转导途径 　　该途径由死亡受体Fas为代表介导启动，死亡信号诱导复合体（deathinducing signal complex，DISC）的形成是级联反应的关键步骤〔3〕。Fas受体与Fas结合，受体发生多聚化，胞浆区的死亡域 (death domain,DD)也发生多聚化，使Fas活化。活化的Fas招募Fas相关死亡结构域蛋白（fasassociated death domain protein，FADD）。FADD一方面通过C端的DD结合Fas，另一方面通过其N端具有致凋亡能力的死亡效应结构域（death effector domain,DED）招募procaspase8，受体FADDprocaspase8在DISC局部的浓度增高，有助于caspase8发生同源活化。活化的caspase8可以剪切并活化caspase3、7、4、9和10〔4〕。活化的caspase3和7都可以剪切多聚聚合酶(ADP核酶)，引起DNA的降解使细胞凋亡。caspase10和9都已被证明可以在凋亡信号转导过程中先于其他蛋白酶活化，并通过其酶活性将信号传给其他caspase，最终导致了细胞凋亡的发生。这条通过DD和FADD的细胞凋亡调控途径是一条基本的凋亡途径。 　　1.2 肿瘤坏死因子受体Ⅰ（tumor necrosis facter receptor Ⅰ，TNFRⅠ）为代表介导的信号转导途径 　　该途径由死亡受体TNFRⅠ为代表介导启动。肿瘤坏死因子受体(TNFRs) 是具有代表性的最大的死亡受体家族，主要包括TNFRⅠ(p55,CD120a)、TNFRⅡ (p75，CD120b)等。其共同特点是：胞内区都具有转导细胞死亡信号所必需的一段高度同源性的氨基酸序列，即DD。近年来，发现的死亡结构域蛋白主要包括FADD、TNFRⅠ相关死亡域结合蛋白（TNFR1associated death domain protein,TRADD）、相互作用受体蛋白(receptorinteracting protein,RIP)等。TNF主要是由感染而活化的巨噬细胞和T细胞产生，通过其细胞表面受体TNFRⅠ和TNFRⅡ介导细胞凋亡〔5〕。 　　TNFRⅠ信号转导中最重要的分子是TRADD，它介导TNFRⅠ的凋亡信号，也介导了TNFRⅠ诱导转录核因子κB（NFκB）和活性蛋白 (activator protein1,AP1)活化的信号〔6〕。当配体TNF与TNFRs结合，TNFRⅠ三聚体化，并激活TNFRⅠ在质膜表面局部招募TRADD。TRADD可以引起两条信号转导通路的激活〔7〕：①通过招募FADD诱导细胞凋亡：TNFRⅠ胞浆区的死亡结构域与TRADD羧基端的死亡结构域结合，TRADD向TNFRⅠ胞浆区招募FADD，FADD再通过DED又进一步招募procaspase8；procaspase8发生同源活化，其下游caspase的级联反应导致细胞凋亡。②通过肿瘤坏死因子受体相关蛋白2(tumor necrosis factor receptorassociated factors 2,TRAF2)和RIP诱导转录因子活化：TRAF2和 RIP使NFκB诱导激酶（NFκBinducing kinase，NIK）活化。NIK使IκB发生磷酸化，并促进其分解和释放出NFκB， 使NFκB发生活化，并进入细胞核， 激活一系列基因表达，导致细胞凋亡发生。TRAF2和RIP还可以直接或间接地活化有丝分裂原/细胞外信号调节激酶激酶1(mitogenactivated p