神经生物学-受体幻灯片.ppt

一、受体的发现 受体（receptor）：是突触后膜上的跨膜蛋白，胞外段朝向突触间隙，与特异性的递质结合后，会发生空间构想改变，从而行使功能，使信息从突触前神经元传递到突触后细胞。 一、受体的发现 一、受体的发现 二、受体的分类 二、受体的分类 二、受体的分类 二、受体的分类 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 乙酰胆碱受体的三种构象 (二)G蛋白偶联型受体及其信号转导 四、膜受体信号转导的分子机理 Structure of G-protein coupled receptor 四、膜受体信号转导的分子机理 G蛋白 (GTP binding protein) Basic Operation Mode of G-proteins G蛋白的分类和功能 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 胞浆内第二信使(Second Messengers) cAMP “腺苷-3’,5’-环化一磷酸”的简称, 是第一个被发现的第二信使。 cAMP与肿瘤有一定的关系，正常细胞和肿瘤细胞中的cAMP含量是有差异的，在肿瘤细胞内cAMP一般低于正常细胞水平。 G-蛋白偶联的第二信使级联的信号经放大 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 五、受体功能的调节 五、受体功能的调节 五、受体功能的调节 五、受体功能的调节 G蛋白( Guanine nucleotide regulatory protein), 以前称GTP结合蛋 白，鸟苷酸调节蛋白、N蛋白、G∕F蛋白等，是细胞信息传递的耦联因子。 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 依照目前已克隆出的编码20余种G蛋白的α亚基(为17种基因产物), 可将G蛋白的α亚基依功能分为五个亚家族：Gs、Gi、Gt、Gq / G11、G12. 已克隆出4种β亚基和6种γ亚基 四、膜受体信号转导的分子机理 GPCR受体被配基激活前 GPCR受体被配基激活后 G-蛋白偶联受体分子功能特点: G蛋白偶联受体的信号传递过程 G-蛋白偶联受体的信号传递过程 细胞外信使物质称第一信使,包括经典的神经递质、神经肽、多肽激素和细胞因子(如白细胞介素和生长因子)等. 第一信使作用于靶细胞后刺激胞浆内产生的信息分子称第二信使，是细胞外信息与细胞内效应之间必不可少的中介物,包括： 环核苷酸类(cAMP, cGMP) 细胞膜肌醇磷脂代谢产物(三磷酸肌醇IP3,甘油二酯DAG) Ca2+ No 花生四烯酸的代谢产物 另一类负责细胞核内外信息传递的物质称第三信使,包括生长因子、转化因子及其受体、转导蛋白及某些癌基因产物，参与基因调控、细胞增殖和分化等过程。 四、膜受体信号转导的分子机理 四、膜受体信号转导的分子机理 蛋白激酶A(Protein Kinase A, PKA)：cAMP依赖性蛋白激酶 蛋白激酶G(Protein Kinase G、PKG) ：cGMP依赖性蛋白激酶 蛋白激酶C(Protein Kinase C、PKC)：磷脂酰肌醇的衍生物如DAG、PIP3(三磷酸磷脂酰肌醇)、磷脂酰胆碱的衍生物、鞘磷脂的衍生物以及Ca2＋依赖性蛋白激酶。 cAMP激活PKA 四、膜受体信号转导的分子机理 G蛋白偶联受体激酶（GRKs） : 促进GPCR磷酸化 已知GRKs有6种，GRK1-GRK6，是63-80 kDa的单链多肽； 可分为两组：GRK2和GRK3; GRK1，4，5，6； GRK分子中段都有ATP结合位点（催化结构区）； GRK的C端有与G蛋白βγ亚基结合的部位，为GRK的调节区。 体外， 每个GPCR分子可有7-9处被磷酸化； 体内，每个GPCR分子有1处被磷酸化就足以抑制其信号转导，说明GRKs在受体失敏中的重要性。 b-肾上腺素受体与激动剂结合后，GRK2 向GPCR聚集, 引起b-肾上腺素受体分子的胞内环和C端残基磷酸化。 Nature Rev Neurosci, 2004 GRKs促进GPCR磷酸化后,导致胞内的β-arrestin趋向磷酸化的GPCR. Nature Rev Neurosci, 2004 四、膜受体信号转导的分子机理 b-arrestin结合磷酸化的GPCR后, 启动GPCR内化。 Clathrin和 dynamin的作用