细胞信号转导异常与疾病（七版）幻灯片.pptVIP

* * 激酶性没受体结构主要包括保外配体结合域、跨莫结构域、胞内激酶域三个部分。 * 配体与受体结合后,诱导受体的构象变化,导致受体发生稳定的二聚化,二聚化的受体相互交叉磷酸化. 如:哮喘患者长期用异丙肾上腺素 β受体下调或与G蛋白脱偶联 药物反应性降低 如：心衰、肾衰、肝衰病人，由于ANP升高——ANP受体下调——使其对ANP反应性降低。从而解释为何临床上采用利钠利尿不理想原因。 基因突变,如:遗传病和肿瘤 配体异常或病理性刺激,如:霍乱 受体后异常 基因突变---结构异常 染色体异常 信号转导蛋白基因突变 如：IRS-1/2下调编码PI3K的基因突变、Ras基因突变与肿瘤 受体 ? G? GDP ? G? GTP ? ? 效应蛋白 G? GTP 效应蛋白 ? ? ? ? G? GDP CTX CI-通道开放 Cl-、Na+和水转运入肠腔 CTX Gsα不可逆性激活 刺激AC cAMP↑↑ 腹泻、脱水 GTP酶活性丧失 催化Gsα亚基上精氨酸201核糖化 肠 腔 Gs CT AC cAMP ↑ ↑ ↑ Cl- H2O Na+ 典型病例： 病史：刘某，男，35岁，发病前因食水产品后出现剧烈腹泻，水样便，一日10～20次，伴有呕吐及肌肉抽搐现象 。 体格检查：表情淡漠，有音哑，皮肤干而缺乏弹性，眼窝下陷，有肌肉痉挛，脉搏细速，HR，120次/分，BP 80/40mmHg，尿量每日＜400mL。 实验室检查：粪便及呕吐物霍乱弧菌试验阳性。 试问：本病例诊断是什么？有何依据？ 典型病例 肢端肥大 身材高大 2006年05月,安徽的姚德芬在上海瑞金医院与医护人员合影，2.36米，一只大手抵得上普通人的5只手掌，脚穿78码的大鞋，比小巨人姚明(身高2.26米)还高一头。 生长激素瘤的发病率约为百万分之一。 生长激素（GH〕分泌的调节 GH释放激素 (腺垂体GH细胞膜) 受体 Gsα (+) cAMP GH分泌 (-) 生长抑素 Gi 机制 30％～40％垂体腺瘤 编码Gs α的基因点突变 GTP酶抑制，Gs α 持续激活 AC活性↑， cAMP↑ GH分泌↑ 多环烃类与鸟甘酸加合物 小鼠Ras蛋白基因突变 Ras的GTP酶活性降低 Ras-GTP处于持续激活状态 Raf-MEK-ERK 细胞异常增殖 + 化学性因素 细胞信号转导异常的后果 细胞代谢的信号异常：胰岛素与糖尿病； 细胞功能信号通路异常：重症肌无力； 细胞生长、增殖信号通路异常：增生、肿瘤； 细胞凋亡的信号通路异常：肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性变。 第三节 与信号转导异常有关的疾病举例 受体数量减少 受体亲和力降低 受体阻断型抗体的作用 受体功能所需协同因子或辅助因子缺陷 受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷 特定信号转导过程减弱或中断 激素抵抗征 一、胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病 促进葡萄糖转运蛋白4转位到膜上---增加外周组织摄取葡萄糖能力 激活糖原合成酶 促进基因表达增加，蛋白合成增加，促进增殖 酪氨酸蛋白激酶型受体 MAPKKK MAPKK MAPK 信号 Insulin Pathway 胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病 I I IRS PI3K Ras P P Grb2 胰岛素受体底物 1.遗传性胰岛素受体异常——基因突变(点突变)包括 受体合成减少 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸 受体PTK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸，胞内区 PTK结构异常 受体降解加速 2.自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体（阻断型为主） 遗传性胰岛素抵抗性糖尿病： 有家族史； 有严重高血糖和高胰岛素血症； 伴有黑色棘皮，多毛症，面容丑陋(颈部、腋窝、腹股沟部位色素沉着)。 3、继发性胰岛素受体抵抗 胰岛素水平持续增高——IR下调——靶细胞对胰岛素反应性下降 如：肥胖者摄入过多；高血糖和运动不足。 二、肿瘤 （一）促进细胞增殖的信号转导过强 （二）抑制细胞增殖的信号转导过弱 （一）促细胞增殖的信号转导过强 1、生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子，如TGFα、PDGF、FGF等。 2、受体的改变 ①某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码表皮生长因子受体（EGFR）的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达。 ②突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活 生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常 3、细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ER