浅谈溶出度检查方法的建立.doc

当前位置：科学研究电子刊物 电子刊物详细 发布日期 栏目 化药药物评价综合评价 标题 浅谈溶出度检查方法的建立 作者 王亚敏 部门 正文内容 审评五部? 王亚敏 ? ????? 溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。????? 在中国药典附录收载的“溶出度测定法”种，对转篮法（一法）和桨法（二法）小杯法（三法）的仪器装置、测定方法和结果判定标准给予了较详细的规定。但是，如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法，是药品研发者和生产者更加关注的问题。本文参考拟在新版美国药典中增加的1092章节“溶出度检查方法的建立和验证”(The dissolution Procedure: Development and Validation)，结合笔者的工作体会，重点介绍溶出度检查方法的建立相关内容。 1、了解原料药和制剂的相关理化性质。????? 在建立溶出度检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。对于原料药，有两方面需要了解，一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要求，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。需要注意的是，当通过调节介质组成（如表面活性剂、pH、缓冲液等）以达到漏槽条件时，需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。????? 药物pH溶解度曲线的测定应在37±1下进行，测定pH1.07.5的水性介质中药物的溶解度。pH值测定个数需依据药物的离子化特性来决定，例如，当药物的pka为35时，药物的溶解度应在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定，pH值测定个数应可以满足准确绘制pH溶解度曲线的需要。每个pH处溶解度数值至少测定，并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。药典中收载的缓冲溶液可以用于溶解度测定，如果这些缓冲液的理化性质不适合于测定药物的溶解度，可用其他的缓冲液代替。药物加入缓冲液后应注意验证溶液的pH值。溶解度测定除传统的摇瓶法外，若有试验数据证明其他方法可测定被测药物的平衡溶解度，也可采用其他方法。缓冲溶液中药物的浓度应使用专属性好且重现性好的实验方法测定，该方法应可以将原型药物与其降解产物有效分离。????? 对于制剂，可能影响溶出的重要因素有制剂包衣情况、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅料的影响。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度，如大剂量表面活性剂（如聚山梨酯80）通常会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。而片剂中使用比重较轻辅料量较大或使用蜡质辅料时，片剂在介质中易漂浮，选择转篮法测定结果的均一性较好。2、溶出仪的选择????? 溶出仪的选择可根据制剂处方设计和制剂在体外溶出体系中的实际行为进行选择。可以选择药典附录中收载的方法，也可以选择其他方法。例如，一些微球制剂和植入剂可以选择旋转瓶法（the rotating bottle）或静态管（the static tubes）法对溶出度进行检查，对于采用非药典附录进行检查的，必须提供充分的试验资料证明所用方法较药典收载的方法更具有优点。????? 药典附录中收载的方法有转篮法（一法）和桨法（二法）。转篮法常用于胶囊，也可用于片剂；桨法常用于片剂，也可用于胶囊。对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用小杯法，介质体积可选择200ml。在某些情况下增加转速（如桨法选择75rpm－100rpm）对建立一个有意义的溶出度检查方法是有帮助的。在美国药典中还收载了转篮法和桨法以外的多种溶出度检查方法。鉴于这些方法中国药典附录均未收载，实际工作中使用不多，在此不再赘述。对于水难溶性药物制剂的溶出度检查，为满足漏槽条件，国外也推荐选择大体积的溶液（如2L或4L），与中国药典附录的要求不同。????? 对于采用转篮法进行溶出度检查的，转篮尺寸需符合药典附录的规定，大小应均一，筛网孔径多数情况下40目。但是，如果有充分的试验资料支持，必要时也可以对转篮的筛网孔径进行修改，使用10－20目的筛网。????? 对于片剂或胶囊溶出过程中转篮筛网被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法。? ????? 在桨法检查过程中，如片剂或胶囊漂浮于液面，可使用沉降篮（Sinker），以帮助制剂定位于中心位置。对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊，也可以使用沉降