8氯尼达明原料合成工艺研究.docVIP

氯尼达明 合成工艺的研究资料及文献资料 一、合成工艺原理 氯尼达明（lonidamine ，LND），化学名为：1-(2， 4-二氯苯甲基)-1H-吲唑-3-羧酸，通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构，抑制己糖磷酸激酶活性，达到抑杀肿瘤细胞的作用，是一类抗肿瘤热敏药，已经在多个国家上市，用于肺癌、乳腺癌、前列腺及脑癌的治疗。 文献报道氯尼达明有多条不同的合成路线，但是可行的路线最后一步都是由1H-吲唑-3-羧酸与2, 4-二氯氯苄在碱性条件下发生缩合反应生成氯尼达明。现将氯尼达明不同的合成路线总结对比如下。 1）以四氢吲唑-3-羧酸酯为原料 由四氢吲唑-3-羧酸酯在Pd-C催化作用下脱氢，生成1H-吲唑-3-羧酸乙酯，然后碱性水解生成1 H-吲唑-3-羧酸，合成路线下图。这种方法原料来源困难，制备步骤复杂，而且反应中需要使用Pd-C，条件较为苛刻，且收率(35%左右)较低，不适于工业化。 2）以β-乙酰苯肼为起始原料 β-乙酰苯肼与水合氯醛、盐酸羟胺、硫酸钠在水溶液中发生缩合反应，生成N-乙酞氨基肟基乙酰苯胺，然后经Beckmann重排、合环，水解合成1 H-吲唑-3-羧酸，再与2, 4-二氯氯苄缩合生成氯尼达明，反应路线如上图。该起始原料一般是由苯肼与冰醋酸反应得到。 3)以苯甲醛苯腙为原料 据文献报道，由苯肼盐酸与苯甲醛在醋酸钠溶液中作用而得苯甲醛苯腙，苯甲醛苯腙与