马爱群西安交通大学.pptVIP

2、研究意义 本研究的意义主要包括两方面 理论上： 提出离子通道及其亚单位表达谱改变是心力衰竭心律失常的主要分子机制。 提出新的抗心律失常药物的作用靶点不应是单个离子通道，而是对离子通道表达谱的调节。 实际上：为抗心律失常药物的开发提供新的靶点，为心力衰竭心律失常的防治提供新的方法，从而改善患者预后。 * 项目组全体成员都希望做一点实实在在的事情，希望得到各位专家的支持！衷心谢谢各位专家! 马爱群 西安交通大学 离子通道谱与心律失常 1、研究的迫切性 心力衰竭系大多数心血管疾病的最终结局，患病率高，预后差，5年存活率与恶性肿瘤相仿，心律失常和猝死是其主要死因之一，是目前研究的焦点。 （Neubauer S. N Engl J Med. 2007; 356(11):1140-51） 心力衰竭心律失常危害巨大，已成为我国严重的医疗和公共卫生问题。 2、防治的失败----循证医学试验带来的失望和反思 抗心律失常的里程碑----CAST试验和SWORD试验： 患者死亡率增加-----结果令人失望！ 反思：①出路是什么？②为什么？ ③ 如何做？ 3、出路是什么？ 临床医生两难窘境，该如何选择？ 心力衰竭时心律失常的死亡危险性明显增加，需要抗心律失常治疗； 但是，绝大多数抗心律失常药物增加死亡率。 寻找新的抗心律失常药物靶点和针对性治疗策略，已成为临床医生期盼解决的迫切问题，也是心力衰竭心律失常防治的根本出路。 4、为什么结果令人失望？ 传统抗心律失常药物存在研究模型的误区： 现有研究模型大多为正常心脏模型，而衰竭心脏离子通道及其亚型发生了改变。 -----正常心脏≠衰竭心脏。 将正常心脏所获得的数据作为衰竭心脏的治疗依据，显然存在治疗靶点选择上的错误，与实际不符。 5、心力衰竭时心脏离子通道表达发生哪些改变？ 心力衰竭时心脏主要离子通道的变化 (Nattel S, et al. Physiol Rev, 2007; 87: 425 - 456) (Geru Wu Aiqun Ma*.?Heart Rhythm 2008, 已接收） 通道 电流 通道蛋白质 Na+ INaT↓ Nav1.1↑ Nav1.2 ？ Nav1.3 ？ Nav1.4 ？ Nav1.5↓ Nav1.6↑ INaL↑ Nav1.7？ Nav1.8？ Nav1.9？ K+ IK1↓ Kir2.1↓→ Kir2.2→ Ito1↓ Kv1.4→ Kv4.1 ？ Kv4.2↓ Kv4.3↓→ Ito2？ ？ Iks↓ Kv7.1↓→↑ Ikr↓→ Kv11.1↓→ IKur？ Kv1.5 ？ IKATP↑ Kir6.2 ？ Ca2+ ICaL↓ Cav1.2↓ Cav1.3 ？ ICaT↑ Cav3.1 ？ Cav3.2 ？ INCX↑ NCX↑ ISERCA2a↓ SERCA2a↓→ 存在的问题： 检测非同步性 模型的多样性 结论不确切性 6、我们的主要研究进展 （1）发现大鼠心力衰竭时工作肌细胞： 钠通道亚型表达谱心脏型/神经型比例失调，INa,T减小，INa,L增大，参与心力衰竭心电重构，比索洛尔干预可部分逆转这一过程。 （Geru Wu Aiqun Ma*.?Biophysical Society 51st Annual Meeting March 3-7, 2007) (Geru Wu Aiqun Ma*.?Heart Rhythm 2008, 已接收） （2）发现大鼠心力衰竭时窦房结细胞： 功能低下与神经型钠通道SCN1a和SCN8a表达下调有关，比索洛尔干预可部分逆转，进而改善心力衰竭窦房结功能。 （Du Y Ma AQ*. Pflugers Archiv- Eur J Physiol. 2007; 454(3):451-459) （3）我们与剑桥大学C. L-H. Huang和A. A. Grace合作研究发现，SCN5a基因敲除后窦房结功能异常，房室传导减慢，心室不应期增加，发生室性心动过速。 （Lei M Ma AQ Grace AA Huang CLH. J Physiol-London. 2005; 567(2):3