OGlcNAc综述.doc

O-GlcNAc综述及其与II型糖尿病的关系 陆炉平 1104159006 Abstract：O-GlcNAcylation is a ubiquitous posttranslational modification of nucleocytoplasmic proteins. In this review, I will interpret the extensive crosstalk exists between O-GlcNAcylation and phosphorylation, which regulates signaling in response to nutrients/stress. However, mechanisms regulating O-GlcNAcylation and phosphorylation are quite different as there is only one OGT in mammals while hundreds of distinct kinases. And the non-normal modification of proteins by O-GlcNAcylation will cause many diseases, herein I will review the relationship between O-GlcNAcylation and type 2 diabetes mellitus (T2DM). Keywords：O-GlcNAcylation，Phosphorylation，OGT，T2DM 1984年，G.W. Hart 等人首次在鼠类淋巴细胞中发现N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）修饰的蛋白质[1]，并证明了蛋白质O-GlcNAc修饰的存在。O-GlcNAc 糖基化修饰是指单个GlcNAc以O-糖苷键与蛋白质的丝氨酸或苏氨酸的羟基相连接，主要有3个特点：1)发生于细胞核和细胞质中，而不是在内质网和高尔基体上，所以被O-GlcNAc修饰的对象为胞浆蛋白或核蛋白；2)只加单个的GlcNAc到蛋白质上，不会形成寡糖连；3)整个过程只有OGT、OGA两种酶催化，是一种动态、可诱导、可调控的修饰方式[2]。O-GlcNAc糖基化修饰参与基因转录[3, 4]、信号转导[2, 5]、细胞周期调控[6]、蛋白酶解[7]、蛋白水解成熟[8]、胁迫反应等多种细胞生命活动的调控，并与多种疾病如II 型糖尿病[5]、老年神经退行性疾病[9]、慢性淋巴细胞白血病[10]、癌症[11]等的发生密切相关。越来越多的证据表明，蛋白质O-GlcNAc修饰和其他蛋白质翻译后修饰如泛素化、磷酸化、甲基化和乙酰化一样普遍存在并发挥着特殊的重要的作用。 然而如此重要的蛋白质翻译后修饰为什么直到1984年才被检测到？O-GlcNAc修饰与磷酸化修饰之间到底存在着怎样的关系？其修饰的蛋白质到底有没有什特异性？为什么一种OGT能特异的催化如此之多的蛋白质底物O-GlcNAc糖基化，其机制到底是什么？O-GlcNAc糖基化在糖尿病中到底扮演着一个怎样的角色？ 1 O-GlcNAc修饰的蛋白质底物研究 到目前为止，O-GlcNAc修饰存在于所有的多细胞有机体中，在某些细菌[12]，丝状真菌[13]，鞭毛虫[14]（可能是最老的真核生物）及一些可以感染真核细胞的病毒中也发现有O-GlcNAc修饰存在存在，但至今仍未在酵母中发现这种修饰。现已发现1000多种O-GlcNAc修饰的蛋白质。包括病毒蛋白、染色体结合蛋白、转录因子蛋白、核孔蛋白、脊椎动物晶体蛋白、许多胞内酶（包括激酶和糖酵解酶）、细胞骨架调节蛋白及细胞骨架蛋白本身等，并且随着检测技术的提高，被检测到O-GlcNAc修饰的蛋白质的数量仍在不断的迅速的增加，比如泛素E3连接酶NEDD4-1的O-GlcNAc糖基化[15]。 2 O-GlcNAc糖基化与磷酸化的关系 蛋白质的O-GlcNAc糖基化是一个很动态的过程，与磷酸化类似。那么O-GlcNAc糖基化修饰与磷酸化修饰之间到底存在着什么样的关系？与其他蛋白质翻译后修饰又有什么联系呢？ 目前来说，O-GlcNAc修饰与磷酸化修饰主要存在如下三种关系：1，O-GlcNAc修饰与磷酸化修饰发生在Ser/Thr的同一位点上，即竞争性修饰。比如原癌基因c-Myc的O-GlcNAc修饰位点在Thr58，而该位点正好也是GSK-3β催化的磷酸化位点[16]；2，两修饰发生在邻近的Ser/Thr位点。不过O-GlcNAc分子半径比磷酸基团的大，若在不该修饰位点发生O-GlcNAc修饰，就很有可能由于空间关系影响邻近位点的磷酸化。例如p53在Ser149可发生O-GlcNAc修饰，T