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前列腺中锌浓度变化与前列腺癌的关系 作者：周志浩,姚茂银 【关键词】 前列腺 　 前列腺癌是男性中最常见的肿瘤之一。在美国居男性恶性肿瘤之首，占男性死亡原因的第二位；在我国既往发病率低，但近20年来发病率增高趋势明显。前列腺癌发生、发展的病理过程相当复杂，涉及诸多方面，对此人们已展开广泛的研究，关于锌在前列腺中的作用以及与前列腺癌的关系逐渐引起人们重视，作者就此作一综述。 　　1 锌与前列腺正常生理功能的关系 　　锌是人体必需的微量元素，它参与了人体内200多种酶的构成，在核酸代谢、细胞复制、免疫活性、组织修复和生长方面起重要作用，在精液中正面影响着精子生成、成熟、激活、获能过程，对男性生殖功能有重要作用。 　　前列腺是男性的附属性腺，性激素对前列腺的生长和功能有重要作用，尤以雄激素最为重要，它与雄激素受体结合，发挥重要的生理功能。前列腺的上皮细胞具有独一无二摄取锌的能力，使得前列腺锌浓度达到其他软组织的3～10倍。Liu等[1]通过对鼠的前列腺研究提出，雄激素能调节鼠前列腺对锌的摄取，其使外侧叶摄锌能力增强，腹侧叶摄锌能力减弱，对背侧叶则无影响。对鼠区域性的细胞形态和功能研究认为，鼠前列腺外侧叶与人前列腺外周带同源，而外周带正是前列腺癌的好发部位。在对前列腺癌细胞株的体外培养研究中发现，雄激素能刺激它们聚集高浓度的锌。因此，至少可以肯定，在雄激素的刺激下，前列腺外周带具有聚集高浓度锌的特征。 　　至于雄激素如何促进细胞摄锌，多数研究认为，质膜上锌载体ZIP1对摄锌至关重要，其转录表达受雄激素调控，对此还需进行更深入的研究。 　　前列腺细胞内高浓度的锌与柠檬酸的代谢密切相关。正常前列腺上皮细胞含有一般浓度的线粒体乌头酸酶，它催化柠檬酸氧化成异柠檬酸，使得柠檬酸经三羧酸循环转化为能量。在其他细胞中柠檬酸浓度约为01~04mmol?L-1，它与异柠檬酸正常的比值（c/i）为11；而在前列腺细胞内柠檬酸浓度非常高，约为12mmol?L-1，c/i=30～40。大量研究证实，正是由于高浓度的锌抑制了线粒体乌头酸酶的活性，使得柠檬酸氧化减少，并大量聚集。酶动力学试验证明了柠檬酸向异柠檬酸的转化具体过程为citrate→cisaconitate→isocitrate,锌竞争性地抑制了citrate→cisaconitate，使得柠檬酸氧化被有效抑制。多数学者认为，前列腺最重要的功能就是产生大量的柠檬酸，并分泌入精液，影响其液化过程，保护酸性磷酸酶和透明质酸酶的活性，可见锌对前列腺发挥正常的生理功能起重要作用。而细胞内锌的浓度又主要是由雄激素调节的，因此，这也可以看作雄激素调节前列腺功能的一个重要体现。 　　2 前列腺癌中锌浓度的改变 　　通过体外对人前列腺标本锌含量的研究发现，人的前列腺锌含量平均为150Μg?g-1（湿重），而外周带锌含量最高达211Μg?g-1（湿重）。1997年Zaichick等[2]报道，在正常人、前列腺增生症及前列腺癌的样本中锌含量分别为（1 018±124）Μg?g-1、（1 142±77）Μg?g-1、（146±10）Μg?g-1。由于所测值为整个前列腺的平均值，而前列腺癌一般局限在外周带，其他区域摄锌能力并未改变，因此，可推测前列腺癌发生区域内的锌含量极低，癌细胞丧失了原有的摄锌能力。 　　但是研究发现，体外培养的前列腺癌细胞株LNCaP（雄激素敏感性）、PC3（雄激素不敏感性）仍具有浓聚锌的能力，这与我们依据活体标本所推论的不同。目前的解释是：（1）可能是由于试验中锌浓度为生理状态下的锌浓度，不能完全等同于人前列腺癌发生区域内的锌浓度；（2）也可能是由于质膜运载体金属硫蛋白（MT）、ZIP等能起双向运送锌的作用，在活体内，前列腺癌细胞MT、ZIP等通道大量激活，反而促使锌的流失。对此还需要作更多的研究。 　　3 锌浓度改变与前列腺癌增殖 　　3.1 锌浓度降低影响正常细胞代谢 　　由于锌的缺乏，影响了前列腺正常的生理功能；锌含量的减少，无法实现对线粒体乌头酸酶的抑制，故柠檬酸的氧化增强了，细胞内柠檬酸的净含量降低了。Costello等[3]的数据显示，正常人的前列腺组织有柠檬酸约8000~15000nmol?g-1，前列腺增生症患者的约有15000~20000nmol?g-1，前列腺癌患者的约1000~2000nmol?g-1，而其他软组织约为100~400nmol?g-1。由于前列腺癌样本是混合有正常的和恶变的组织，且经常伴有增生，故实际前列腺癌组织中柠檬酸含量更低，差不多等同于其他软组织。 　　3.2 锌浓度降低促进肿瘤增殖 　　柠檬酸氧化增强的另一个结果是通过三羧酸