卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告.docVIP

脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液 无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告 作者：马涛 职务：质量管理与研发高级总监 日期：2009-7-15 1.简介 脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11％）注射液，商品名卡文，系由费森尤斯卡比集团公司研制，自2004年起由华瑞公司进口销售。经费卡董事会批准华瑞公司接受费卡公司就该产品的技术转移，在华瑞公司无锡生产基地建造生产线，产品供应中国市场并出口至亚太地区市场。项目分为生产线建设和产品注册两个相互影响的部分。由于国内药品生产注册申请受理前要求必须具备实际的生产线并经验证生产出注册报批样品，在等待审批过程中必然存在生产设备投资的闲置问题。由于生产设施中自动化制袋/灌装/装外袋的设备投资很大，为求得产品注册进展，项目费用、生产能力和市场需求的最优平衡，决定分两个阶段建设生产设施： 第一阶段，2008年实现投资较低的进口成品空袋、半自动灌装，每小时灌装200袋的生产能力，以达到年产100万袋的产能，产品可满足国内市场需求。但其中配制、灭菌、灯检、装箱等设备和公用工程应能为第二阶段每小时900袋的生产能力配套。 第二阶段，2010年投资一套全自动的制袋/灌装/装外袋的设备，以取代第一阶段的半自动设备，产品除满足国内市场外，还可供应亚太地区。 根据上述项目建设策略，因灌装速度的限制，会存在配制批量、灭菌能力超过第一阶段的灌装能力的问题。主要表现为：如以1440ml规格的产品计算，脂肪乳注射液最大配制批量2000升生产，灌装时间会达到40小时；以最小批量1000升生产，则需要的灌装时间为20小时。1920ml规格的产品灌装时间分别低于上述数据。通常，营养类输液产品灭菌前存放时间超过12小时，应考虑灭菌前微生物繁殖导致的产品无菌保证和细菌内毒素质量的风险，并采取有针对性的措施控制风险。 而就产品的理化质量而言，只要产品灌装前和灌装后具有同样的氮气保护，相对于产品2年以上的稳定性保证，几十小时的灌装时间不会造成特殊的风险。 本文以产品的无菌保证和细菌内毒素质量风险控制为目标，通过分析药液长时间灌装导致微生物繁殖的各种风险因素，说明项目在设备与工艺设计、质量控制策略等方面采用的全面的风险控制策略与方案，并结合相应的验证和试验结果，以评估产品的实际风险控制水平。 2.风险评估 风险因素分析 本项目的最大潜在风险因素在于药液自配制完成至开始灭菌最长可能有48小时的时间。作为营养性输液产品，药液中存在的微生物可能以产品为底物大量繁殖，造成灭菌前微生物无法控制进而超出灭菌工艺的能力，威胁产品无菌保证水平；同时也可能使革兰氏阴性菌的代谢物细菌内毒素超出安全水平。 产品中细菌繁殖的总量取决于药液温度、微生物的种类、时间以及药液的特性，如pH、可供微生物利用的成分等。在本项目中，药液等待灭菌的时间是最应关注的因素。此外，微生物的数量还与灭菌微生物初始污染量、污染种类以及药液的温度和性质有关；细菌内毒素数量与污染菌的种类和数量相关。 此外，细菌内毒素主要来自于原料中已有的内毒素和药液中微生物大量繁殖的代谢产物。由于原料中的内毒素能均匀分布溶解在药液中，通过抽样检查可以准确掌握整批产品来自原料的内毒素情况。而来自药液灭菌前微生物繁殖的内毒素，在各产品包装中可能不均匀，必须通过控制微生物的繁殖来间接控制该来源的内毒素。总体上，控制药液中灭菌前的微生物总量，就能控制相应的细菌内毒素风险。以下分析着重讨论微生物的风险因素控制。 2.1.1　微生物的初始污染 导致微生物初始污染的原因有以下多种方面： ⑴　原料中的微生物，通过产品配制进入药液， ⑵　配制过程中来自环境和人员操作的微生物， ⑶　设备中残存的微生物 ⑷　包装材料中的微生物 2.1.2　污染的种类 从控制的角度，微生物污染的种类是不可控的，但对污染菌的鉴别有助于对产品质量的评价。 时间 整个灭菌前的时间分为配制时间、灌装时间和灌装后待灭菌时间。由于配制在高温下进行，一般生长态微生物能被杀死，而芽孢态微生物在此高温条件下不死亡也不会繁殖，因此配制过程的时间可以不予考虑。需要考虑的是配制完成药液冷却到室温后开始转移进入储罐直至灭菌开始的时间。 本产品最大灌装时间系生产1440ml规格产品时，配制2000升的脂肪乳注射剂，其灌装时间达到40小时，加上药液转移入储存罐、灌装后等待灭菌的时间，生产方法规定总共不超过48小时。在设计验证方案时，以48小时为挑战时间。 产品特性分析 三个单元产品分别为氨基酸溶液、脂肪乳液和葡萄糖溶液，其理化性质各异，各有敏感的微生物。从公司掌握的微生物经验，葡萄糖、氨基酸液的pH较低，一般微生物不宜在其中繁殖。脂肪乳比较适宜微生物的生长。 温度 适宜的温度是微生物繁殖的重要条件。三个产品均在高温下配制，其中葡萄糖和氨基