大剂量他汀类药物临床应用的理性思考.docVIP

大剂量他汀类药物临床应用的理性思考 来源： 中国医学论坛报? ?2013-07-25?? ? C15循环 赵水平 胡大一 近20年来，多项大规模临床试验的结果一致显示，他汀类药物在冠心病的一级和二级预防中，均能显著降低心血管事件（包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性卒中等）的危险。他汀类药物已成为防治动脉粥样性硬化性疾病最为重要的一类药物。这类药物对心血管的益处主要是来自于降低血脂，尤其是大幅度使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低。 经皮冠状动脉介入（PCI）术前应用大剂量他汀类药物缺乏可靠证据 随着研究不断深入，有人亦观察到他汀类药物还具有抗炎、抗血小板聚集、改善内皮细胞功能、预防心肌损伤等“多效性”作用，并提出他汀类药物的多效性可能具有临床意义。在诸多的细胞和动物实验中，确实观察到他汀类药物具有多效性作用。然而，当人们针对下列情况开展临床研究时，如他汀类药物防治慢性心力衰竭、抗心律失常、延缓老年性心脏瓣膜病变、防治肾功能损伤等，均未能获得确切临床有益效果。 2004年意大利学者首次观察到，PCI术前给予患者阿托伐他汀“预处理”可减少心肌损伤。并就“阿托伐他汀减少血管成形围术期心肌损伤（ARMYDA）”系列研究结果进行连续报道，随后，数项类似临床研究也相继发表，多数获得相似临床结果：PCI术前使用大剂量他汀类药物可以减少心肌损伤和术后的心脏事件。由于这些研究均为小样本、单中心完成，所获结果的可靠度不大。为此，有学者对21项观察进行荟萃分析，结果显示，PCI术前应用他汀类药物使术后心肌梗死、心房颤动和死亡的发生率降低。采用了看似严格的纳入标准，选择13项随机对照研究结果进行分析，共计受试者3341例，其中1692例PCI术前接受高剂量他汀类药物，其余1649例不接受他汀类药物或仅接受小剂量他汀类药物。主要评估PCI围术期心肌梗死发生率[定义为PCI术后肌酸激酶同工酶（CK-MB）≥正常上限的3倍]，30 d主要不良心脏事件（包括死亡+心肌梗死，靶血管血运重建）发生率。结果表明，与对照组比较，高剂量他汀组PCI围术期心肌梗死发生危险降低44%（11.9%比7.0%），高剂量他汀组30 d主要心脏事件发生危险降低44%（12.6%比7.4%）。由于该结果来源于荟萃分析，似可考虑将大剂量他汀类药物作为PCI术前常规治疗策略。 针对这种所谓“常规治疗策略”，临床医生应有自己的理性思考。首先，我们索源文献，了解一下相关临床试验的设计及基本信息，就不难发现这类研究的局限性特别突出：几乎所有报道的PCI围术期他汀类药物应用的临床研究都由单中心完成，既没有独立的安全数据管理委员会，也没有独立的统计分析小组；虽然已有20余篇文献报道相关内容的研究，但每项研究的观察人数都明显偏少，最大的样本量也只有数百例，且多项研究的观察对象仅数十例；这类临床试验所采用的主要观察指标即PCI术后心肌损伤[定义为心肌损伤标志物CK-MB和（或）肌钙蛋白（cTnl）升高]发生率（30%~40%），在我们自己的临床实践中，PCI术后的心肌损伤发生率应没有如此之高。至于临床主要终点（全因死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛住院、30 d后血运重建、卒中）在PCI术后30 d内则肯定不可能有报道的那么高；否则，PCI术就不可能像现在这种推广应用。在循证医学逐渐被人们接受的今天，对临床试验（观察）所获结果的可靠性、临床意义和证据的强度，都有严格评定标准。显然，现有大剂量他汀类药物应用于PCI围术期的临床研究结果，尚不足以形成机制可信和可靠的证据，用以改变目前临床实践的策略，充其量也只能是为今后进行相关内容的大规模临床试验提供思路。 胆固醇学说是他汀类药物临床获益证据和机制的基石 普伐他汀或阿托伐他汀评估与抗炎治疗（PROVE-IT）试验是第一项探索他汀类药物的非降脂作用的临床意义相关研究，然而结果则明确告诉我们，只有更大幅度地降低LDL-C值（平均降至1.67 mmol/L），才能使心血管事件更进一步降低。治疗到新目标（TNT）研究结果提示，对于稳定性冠心病患者，大幅度降低胆固醇，即将LDL-C降至1.80 mmol/L，能够进一步减低心血管事件风险。积极降脂减少终点事件研究（IDEAL）的结果与已发表的他汀试验（尤其是强化降脂试验）的综合结果完全一致，再次证实将LDL-C降至更低，临床获益更大。 SEARCH研究旨在评估针对高心血管事件风险的患者，进行强化他汀类药物治疗的有效性和安全性，共纳入12064例有心肌梗死病史的患者，平均随访6.7年，强化他汀治疗组（辛伐他汀80 mg）比普通剂量治疗组（辛伐他汀20 mg）LDL-C平均多降低0.35 mmol/L，主要心血管事件上进一步减少6%，出血性卒中事件、血管源性或非血管源性死亡差异无统计学意义，该研究进