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登革热病毒 David Goodsell，2008年7月 ，分子月报 关键词：病毒衣壳；二十面体的病毒衣壳；登革热病毒；登革热出血热；病毒进入宿主细胞；登革热疫苗 引言 在世界各地的热带国家，登革病毒严重威胁着人类健康。主要发生在热带地区是因为它主要靠热带的蚊子传播。但是，即使是有这种局限性，每年也会有五千万到一亿的人受到感染。感染人群出现登革热，严重的头疼和发热，出现一到二个星期的皮疹。但是，有时病毒能够削弱循环系统引起致死性的出血。研究病毒是为了找出治疗感染的药物，在发病之前应用疫苗阻止感染。 登革热病毒基因组 登革病毒是一个小病毒，由单链RNA组成，基因组编码10个蛋白，三个结构蛋白形成病毒的衣壳，包裹着RNA，一旦病毒侵入细胞，7个非结构蛋白能够帮助新病毒的形成。结构蛋白的外表面，专业术语叫做囊膜蛋白，该病毒由磷脂膜包裹，180个相同的囊膜蛋白组成囊膜，由短的跨膜蛋白贴在病毒膜表面，囊膜蛋白的功能是在感染开始时吸附在细胞表面。 致死性转换 具有感染力的病毒，囊膜蛋白在病毒的表面，形成了二十面体对称的被膜。但是当病毒进入细胞，进入溶酶体时，其酸性环境使蛋白降解成不同的片段。形成棒状的三聚物。一些疏水氨基酸在棒状物的顶部，插入溶酶体膜，引起病毒与溶酶体融合，然后释放RNA进入细胞，那么感染就开始了。流感病毒的血凝素蛋白有相似的作用，但就相似的作用来说，两种蛋白的作用机制完全不同。 寻求防治登革热病毒的疫苗 登革病毒的疫苗很难研制，部分原因是登革病毒有四个主要亚型，每个亚型病毒蛋白都有轻微的不同，现在的研究人员认为，当一个亚型的致死性病毒感染人后，随后有第二个亚型的病毒感染，便导致致死性的登革热出血症。抵抗第一个亚型的抗体似乎能抵抗第二个亚型，但不能对所有亚型都产生一般性免疫。这意味着一种有效的疫苗能刺激机体对所有亚型病毒都产生保护性抗体，但这一研究尚未成功。 构建新的病毒 登革病毒在细胞中增殖的过程中能够产生一些其他的蛋白。主要有两类，都是多种酶结合在一起的多功能蛋白。一个是NS5，包含甲基转移酶和聚合酶，另一个是NS3，包含蛋白酶和解旋酶，这些酶能在生命周期的不同时期发挥作用。聚合酶基于病毒RNA构建新的RNA链，解旋酶有助于分离这些链，甲基转移酶能给这些链的末端添加甲基基团。保护RNA链并诱导细胞核糖体产生病毒蛋白。病毒蛋白在一个长的多聚蛋白链上产生，最终被蛋白酶剪切为有功能的小集团。蓝色的小链是指病毒另一种蛋白的一部分，即NS2B，能提高蛋白酶活性。 探索结构 冷冻电子显微镜已被用来研究登革热病毒生命周期的许多方面的。在这些结构,有一个低分辨率的病毒图像，不足以看到原子的微细结构，通过电子显微镜，每个片段的原子结构都能清晰成像而生成最终的模型。图中所示，显示了病毒表面的囊膜蛋白(白色)和结合到病毒蛋白的许多抗体的Fab片段(蓝色)。认真观察这个结构，研究人员发现抗体通过形变来结合囊膜蛋白，阻断其在感染中的作用。在PDB中其他登革热病毒的结构包括病毒的不成熟形式和病毒衣壳跨膜蛋白的结构。 有待进一步探究的论题 登革热病毒有180个拷贝的囊膜蛋白组成。许多其他病毒的衣壳也是由许多相同的蛋白质组成，并且以60的倍数出现，比如180、 240或420。这些数字有什么重要意义吗?你能在PDB中找到例子吗？ 登革病毒是黄病毒家族的一员，靠壁虱和蚊子传播。其他的例子包括黄热病病毒和西尼罗河病毒。在PDB中看他们的结构，你能看出这些病毒产生蛋白质的相似性吗? 登革病毒在感染细胞的细胞质中复制，没有进入细胞核。你能想到这能引起什么问题吗，登革病毒是如何解决这个问题，以及其十种病毒蛋白。 关于登革热病毒的补充阅读 ? S. Mukhopadhyay, R. J. Kuhn and M. G. Rossmann (2005) A structural perspective of the Flavivirus life cycle. Nature Reviews Microbiology 3, 13-22. ? S. S. Whitehead, J. E. Blaney, A. P. Durbin and B. R. Murphy (2007) Prospects for a dengue virus vaccine. Nature Reviews Microbiology 5, 518-528. ? S. B. Halstead (2007) Dengue. Lancet 370, 1644-1652. ? R.-F. Qi, L. Zhang and C.-W. Chi (2008) Biological characteristics