Machado-Joseph病.ppt

Machado-Joseph病 大头医生 编辑整理 英文名称 Machado-Joseph disease 别名 Azorean病；Joseph病；Machado病；马查多-约瑟夫病 类别 神经内科/神经系统遗传性疾病 ICD号 G11.8 概述 Machado-Joseph病(Machado-Joseph’s disease，MJD)是以初发两位患者的姓(Antone Joseph及Machado)命名的，同时又因本病集中于Azores群岛，故又称Azorean病。为常染色体显性遗传性神经系统退化疾病。 Machado-Joseph病属遗传性脊髓小脑性共济失调中的一种类型(Ⅲ型，SCA3)，以小脑性共济失调、锥体束征、肌张力异常及强直等锥体外系综合征、四肢肌萎缩和感觉障碍、眼外肌瘫痪和眼球震颤等为特征；为常染色体显性遗传。 概述 本病由Nakano(1972)首先报道，以往认为本病是葡萄牙血缘的遗传性疾病，近几年在黑种及黄种人家族中也发现有此病存在。我国1988年首见报告，故此处将其列出单独叙述。 流行病学 目前尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料。有文献报告不同类型发病比例为： Machado-Joseph病Ⅰ型占15%，发病年龄较早，20～30岁发病，进展最快，多在45岁左右死亡；Ⅱ型又称Joseph病，占38%，30～50岁发病，症状较轻，死亡年龄60岁左右。Ⅲ型又称Machado病，占47%，发病年龄较迟，50～60岁或60岁以后起病。 病因 已有的研究结果显示，Machado-Joseph病基因(MJDl)定位于染色体14q32.1区，该基因第3外显子靠近3端的一段是不稳定CAG重复序列(C： 胞嘧啶；A： 腺嘌呤；G： 鸟嘌呤)，编码MJDl基因产物ataxin-3，即多聚谷氨酰胺链，ataxin-3的正常功能尚不清楚，其发生扩展突变导致Machado-Joseph病，其CAG拷贝数是60～84(正常CAG拷贝数是14～47)，其编码的多聚谷氨酰胺链可能是本病发病的蛋白质基础，对神经系统有毒性作用。 发病机制 有研究表明突变的ataxin-3可整合进入培养的细胞及MJD患者脑受损区域，致使神经元形成神经元核内包涵体(neuronal intranuclear inclusions，Nlls)，并可引起受染细胞死亡。 MJD是CAG重复序列引起的至少8种神经变性疾病(Huntington病、SCA1等)之一，CAG重复数与病理改变严重性成正相关，这是Machado-Joseph病的重要特点，但NII形成与神经元变性之间的关系尚不清楚。 Wang等的研究发现ataxin-3与两个人类酵母DNA修复蛋白的同系物RAD23、HHR23A及HR23B有相互作用，且ataxin-3与HHR23蛋白N-端的泛素样区域相互作用，后者对核苷酸切除修复极其重要，另外，HHR23A通过与ataxin-3相互作用补充进入由突变的ataxin-3形成的核内包涵体。 发病机制 结果提示这种交互反应与ataxin-3的正常功能有关，MJD中可能存在HHR23功能异常蛋白。 Isica等和Yasuhiro等比较了Machado-Joseph病患者6～12种组织的CAG重复序列发现不同组织的CAG重复数目存在差别，即Machado-Joseph病患者存在体细胞镶嵌现象(somatic mosaicism，SM)，但未发现病变的选择性与SM有关。1998年Cancel等的报道则认为Machado-Joseph病患者也有可能不存在SM。 Lima等认为高度重复的CAG单倍型与起病年龄早有关。 发病机制 Van Alfen等报告了一荷兰家族2代4人发病，其CAG重复序列数目为53～54，除最年轻的一例外均表现为伴肌纤维不自主收缩的不安腿综合征和感觉运动性轴突性多神经病。作者认为其CAG重复数目与发病机制有关，且与其不安腿综合征及周围神经损害有关。 周永兴分析了来自4个家系的15例患者和18名健康人的基因编码区3端的CAG(cytosine adenine guanine)重复序列，发现所有15例患者均存在CAG重复扩展，其重复数目为72～86，与正常人(14～40)相比差异有显著意义。 发病机制 另外，发现发病年龄与CAG重复数目呈明显的负相关。临床症状与CAG重复数目无明显相关性。进一步分析家系各代CAG重复数目时，发现CAG重复数目存在代间不稳定性，这种不稳定性是临床遗传早现现象的分子遗传基础。邵自强等研究和比较4例中国人Machado-Joseph病患者体内30多种组织的CAG重复数目，结果提示Machado-Joseph病患者各种组织的CAG重复扩展无差别，但CAG重复序列和其编码的多聚谷氨酰胺