氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒作为经皮给药载体的研究.docx

氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒作为经皮给药载体的研究　摘　　　　要　经皮给药系统(TDDS)是药剂学中快速发展的一个领域，在降低不良反应、提高治疗指数和用药顺应性方面具有明显的优势。经皮给药系统的研究主要包括药物的透皮吸收、局部组织和局部皮肤吸收等方面。近年来，以胰岛素为代表的多肽蛋白类药物的透皮给药和皮肤疾病治疗药物的皮肤靶向给药是经皮给药系统研究中的两个热点问题。随着纳米技术的快速发展，纳米载药系统 (NDDS) 已开始应用于解决上述两个问题。固体脂质纳米粒 (solid lipid nanoparticles，SLN) 是以体内可生物降解的、固体的天然或合成类脂材料为药物载体，制成粒径约在 10～1000nm 的亚微粒给药系统。SLN作为载药系统可提高被包裹药物的稳定性，控制药物释放，持续缓慢地释放药物，提高药物的生物利用度。同时还具备药物泄漏少，毒性低、能大规模生产等优势。本文以氢溴酸高乌甲素为模型药物，并对氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒 (lappaconitinehydrobromide-loaded solid lipid nanoparticles，LH-SLN)进行了研究，包括高压乳匀法制备 LH-SLN 的可行性、LH-SLN 的表征、体外释药行为、经皮渗透机理研究及皮肤刺激性考察。建立以 0.02 mol·L-1 磷酸二氢钠溶液-乙腈（74∶26）为流动相的高效液相色谱法测定药物的含量，方法简单、结果准确。　本课题在处方前研究的基础上，选用高压乳匀法制备 LH-SLN。以纳米粒的形态、粒径、包封率和稳定性为指标，通过单因素试验考察了表面活性剂、脂质材料、乳化温度、乳化时间、搅拌速度等因素对 LH-SLN 制备的影响，筛选出了影响 LH-SLN 质量指标的主要因素。并在此基础上，以脂质材料的选择、脂质浓度、药脂比、乳化剂种类、复合乳化剂用量比(泊洛沙姆 188/吐温-80)为考察因素，最后以包封率为评价指标，采用正交实验设计法确定最优处方。优化后得到的 LH-SLN 平均粒径为 33.8nm，包封率为 70.48％，zeta 电位为-38mV，达到了本课题的预期目标。本课题采用超滤法测定了 LH-SLN 的包封率，并考察了 LH-SLN 的载药能力及载药形式。采用透析法研究了 LH-SLN 的体外释药行为，并对其释放曲线进行拟合。结II果表明，其体外药物释放符合 Higuchi动力学方程，回归方程为 Q = -0.3216 t1/2+0.1698(r= 0.9954)，释药前期为快速释药，后期缓慢释药，LH-SLN 与氢溴酸高乌甲素原料药相比，具有明显的缓释作用。稳定性研究结果表明 LH-SLN 在冷藏条件下放置 2 个月稳定性良好。并采用 Franz 扩散池，以 KM 小鼠皮肤为试验皮肤，生理盐水为接受液，研究LH-SLN 的透皮性。结果表明所制得的 LH-SLN 适用于作为透皮给药制剂。不同方式预处理的皮肤样品进行的体外渗透实验表明，角质层是药物渗透的主要屏障，且其对 LH-SLN 有一定的贮库缓释作用。采用差示扫描量热法、扫描电镜等方法对 SLN 的作用机制进行了初步探讨。超微结构的观察显示了 SLN 导致表皮屏障功能降低的微观机理，角质层类脂膜的紧密结构被破坏，并伴有大量的腔隙出现，构成有利于药物通过角质层的渗透路径。最后将 LH-SLN 混悬液制成凝胶后，考察其皮肤刺激性。结果可见 LH-SLN 凝胶对新西兰大白兔皮肤刺激作用小，说明 LH-SLN 凝胶是对皮肤安全性更高、刺激性更小的新制剂。以氢溴酸高乌甲素为模型药物制备的 SLN 经皮给药制剂研究目前国内外尚未见报道。本文研究证实，SLN 可以显著提高或改善水溶性差的药物，是一种具有巨大研究价值和发展前景的新型经皮给药系统。关键词：氢溴酸高乌甲素；固体脂质纳米粒；高压乳匀法；体外释药；经皮给药系统　　　　　　　　　　IIIStudy on lappaconitine hydrobromide-loaded solid lipidnanoparticles as carrier for transdermal drug deliverySpeciality: PharmaceuticsAuthor: Chen TongkaiSupervisor: Professor Lin HuaqingＡｂｓｔｒａｃｔ　In resent years, the transdermal drug delivery systems (TDDS) has been developedrapidly in pharmaceutical science. The uttermost advantage of TDDS is to reduce adverseside eff