抗HIV药物药效学研究技术指导原则.docVIP

附件一 抗HIV药物非临床药效学研究 技术指导原则 抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则 概述 艾滋病的全称是“获得性免疫缺陷综合征”（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），它是由艾滋病病毒，即“人类免疫缺陷病毒”（Human immunodeficiency virus，HIV）感染而导致的一种传染性疾病。 HIV在分类学上属于逆转录病毒科 (Retroviridae)、慢病毒属 (Lentivirus)、灵长类慢病毒群 (Primate lentivirus group)。HIV分为二型：HIV-1和HIV-2。HIV-1为全球性流行，HIV-2主要流行于非洲少数国家。HIV-1较HIV-2 有更强的传播和致病能力。由于目前的研究和治疗经验主要针对HIV-1，本指导原则主要涉及抗HIV-1的药物。根据目前的认识，HIV感染人体的靶细胞是免疫系统的CD4+淋巴细胞，HIV的复制过程分为融合进入、基因逆转录、基因整合、基因表达、病毒组装及释放等阶段，抗HIV药物研究的靶点主要针对上述几个阶段。 本指导原则介绍了抗HIV药物非临床药效学研究的一般原则和主要内容，还收载了抗HIV体内外药效学研究的一般方法等，供研发者参考。本指导原则主要涉及抗HIV的化学药物，不包括中药、生物制品、预防用药和免疫调节剂等。 本指导原则根据目前的认知提出一些观点和建议，旨在引导和推动我国该类药物非临床药效学研究与评价的发展，并帮助研发者理解对临床试验和/或临床应用有重要意义的数据，并非强制性要求。研发者可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。 一般原则 1、不同的抗HIV药物作用机制不同，各有特点，可根据具体情况确定药效学研究的内容和顺序。 2、体外药效学研究是阐明药物具有抗HIV作用的基础，是抗HIV药物研究与评价的基本内容。 3、体内药效学研究对于进一步说明药物的抗病毒作用、指导临床试验有重要的参考价值。 4、应阐明药物作用的主要靶点或病毒复制的阶段，在此基础上鼓励进行深入的作用机制研究。 5、HIV具有高度的变异性，极易产生耐药性。耐药性研究有助于确定药物的临床适用范围，鼓励进行该项研究。 6、联合用药的体外药效学研究对抗HIV药物的临床应用配伍有一定的提示作用，可视具体情况考虑进行此项研究。 主要研究内容 体外药效学研究 HIV可以在体外细胞培养系统完成复制周期。在进行临床试验前，应对药物和/或其主要代谢产物进行可定量的体外抗病毒活性研究，以证明药物的抗病毒效果，从而支持药物进入临床试验。体外抗病毒活性研究得到的剂量－效应关系可以指导临床试验剂量的选择。由于HIV具有高度的变异性，体外抗病毒活性研究应使用具有代表性的HIV毒株，特别是应在原代人外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cells,PBMC）/HIV 临床分离株培养系统中验证其抗HIV活性。 体外药效学试验需要首先确定一个没有细胞毒性的药物浓度，以便在细胞培养模型上区分药物的抗病毒活性和药物导致的细胞死亡。应在药物浓度逐渐增加的情况下使用定量试验测定HIV复制的情况并与没有药物存在的情况进行比较。治疗指数（Therapeutic index, TI）是评价药物体外抗HIV活性的最重要指标。体外药效学研究就是要在不同细胞培养系统中，测定药物对HIV临床分离株和实验室适应株的抗病毒活性，分别计算出治疗指数。具体试验方法可参考附录中的相关内容。 药物对HIV的有效抑制浓度应与作用机理提示的数据一致。如果药物抑制HIV复制的浓度低于作用机理研究所提示的浓度，提示可能存在其他作用靶点或机理。 血清蛋白可以结合并屏蔽很多药物，从而影响药物的抗病毒活性。建议对血清蛋白结合率高的药物进行血清蛋白存在情况下的体外抗病毒活性研究。 联合用药是目前临床抗HIV治疗的基本原则，主要目的是减少或延缓耐药性毒株的产生。推荐与已经上市的、具有不同作用机理、作用靶点和代谢特征的药物进行联合抗病毒活性研究，这对于确定临床联合用药方案具有一定的提示作用。 体内药效学研究 目前尚缺乏理想的HIV感染动物模型，但体内药效学研究对于进一步说明药物的抗病毒作用、指导临床试验仍有重要的参考价值。目前可供评价抗HIV药物体内有效性的动物模型主要有二种：（1）猴艾滋病毒（Simian immunodeficiency virus，SIV）感染模型：SIV与HIV-1、HIV-2同属慢病毒，可感染恒河猴、食蟹猴等。该模型既可考察药物在体内对病毒复制的抑制作用，又可观察给药后免疫功能重建的情况。（2）人淋巴组织重建的严重联合免疫缺陷小鼠模型（Sever comb