03药物代谢动力学专用课件.pptVIP

复习思考题 t1/2的意义 - 反映机体消除药物的能力/快慢程度 - 与药物转运和转化的关系为：一次用药经过5个t1/2 后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%，而每间 隔一个t1/2用药一次，5个t1/2后体内药物的累积量即 可达稳态浓度~97% - 通常按t1/2长短将药物分为5类：超短效1 h，短效 1~4 h，中效4~8 h，长效8~24 h，超长效24 h - 若肝肾功能不良而影响到消除速率常数Ke值变小， 药物的t1/2将相应延长 * 第三章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics ? 药物分子的跨膜转运 ? 药物的体内过程 ? 药物消除动力学 体内药物的药量-时间关系 药物代谢动力学重要参数 Drug at absorption site Metabolites Excreted drug Drug in body Time % of dose 20 40 60 80 100 用药后体内药量的变化曲线 ? 滤过 Filtration 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响(~水溶性扩散) - 肠黏膜上皮细胞等大多数细胞的膜 孔道 4~8 ?，仅水、尿素等小分子 (Mr100)水溶性物质能通过 - 除CNS外，毛细血 管内皮细胞(尤其是 肾小球)对大多数血 浆溶质均可通透 ? 简单/被动扩散 Simple/Passive diffusion 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点： - 转运速度与药物的脂溶度成正比 - 顺浓度差进行，不耗能 - 转运速度与浓度差成正比 - 转运速度与药物解离度(pKa)有关 酸性药 (Acidic drug): HA ? H+ + A– 碱性药 (Alkaline drug): BH+ ? H+ + B 离子障 (ion trapping)： 分子 极性低，疏水， 溶于脂，易通过膜 离子 极性高，亲水， 不溶于脂，不易通过 pH和pKa决定 药物分子的解离 (指数相关 cf. p5) ? 载体转运 Carrier-mediated transport - 需依赖细胞膜上的特定载体 - 涉及载体蛋白的构象变化 - 特异性(~选择性) - 饱和性 - 竞争性 主动转运 Active transport - 逆浓度梯度、耗能 eg. GLUT-4 (plasma) 易化扩散 Facilitated diffusion - 顺浓度梯度、不耗能 eg. GLUT-1 (~permease) 二、药物的体内过程 ? 吸收 (Absorption) 从给药部位进入体循环 ⑴ 口服给药 (Oral ingestion) - 吸收部位主要在小肠 - 停留时间长，经绒毛吸收面积大 - 毛细血管壁孔道大，血流丰富 - pH 5~8，对药物解离影响较小 药物经由给药部位进入直至排出体外(ADME) Fick扩散律 (Fick’s Law of Diffusion) 流量 = (C1 – C2) ? 面积 ? 通透系数 厚度 胃肠道各部位的 吸收面大小(m2) 直肠 0.02 胃 0.1~0.2 小肠 100 大肠 0.04~0.07 不同给药方式下的血药浓度变化 气雾吸入 腹腔注射 舌下含服 直肠灌注 皮肤贴剂 ? 分布 (Distribution) 药物从血液循环到达作用、储存、代谢及排泄等部位 - 脂溶度 - 局部 pH 和药物离解度 - 毛细血管通透性 - 组织通透性 - 转运蛋白量 (~移动载体) - 血流量和组织大小 - 血浆蛋白和组织/细胞结合 影响药物分布的因素 ~体内屏障 血浆蛋白结合 (Plasma protein binding) [DP] [PT] KD +[D] [D] D＋P DP - 可逆平衡 (Reversible equilibrium) 结合量与D、PT和KD有关 - 可饱和性 (Saturable) - DP不能通过细胞膜(~暂时贮存于血液) - 非特异性和竞争性(磺胺类vs甲苯磺丁脲) (Nonspecific competitive) (cf. p9) 血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) - 大分子、脂溶度低者 及DP不能通过 - 具有中枢神经作用的 药物其脂溶度一定高 - 也有载体转运的， eg. D-Glc可以通过 - 炎症时通透性? (eg. p