第十一章单基因遗传病.doc

第十一章 单基因遗传病 突变的基因通过改变多肽链的质和量，使得蛋白质发生缺陷，由此引起遗传病。如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白质对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为分子病和先天性代谢缺陷两类。 第一节 分子病 分子病（molecular disease）是由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。 Neel（1949）在研究一种呈常染色体隐性遗传的镰状细胞贫血时，发现无症状的父母（杂合子）具有与患者相似的红细胞形态异常，只是其程度较轻。同年，曾两度获得诺贝尔奖的著名学者Pauling认为这可能是由于血红蛋白分子的缺陷所致，并提出了分子病这一概念。事实上随着现代医学进入分子医学时代，许多非遗传性疾病也列入到分子病之中。 一、血红蛋白病 血红蛋白（Hb）是红细胞中具有重要生理功能的蛋白质。血红蛋白分子合成异常引起的疾病称为血红蛋白病（hemoglobinopathy）。习惯上将其分为异常血红蛋白和地中海贫血两大类。异常血红蛋白表现为血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常，如果发生在重要功能部位的氨基酸被替代，将影响到血红蛋白的溶解度、稳定性等生物学功能；地中海贫血的特征是珠蛋白肽链合成速率的降低，导致α链和非α链合成的不平衡，在临床上表现为溶血性贫血。分子遗传学研究表明，不管是异常血红蛋白还是地中海贫血，其分子基础是共同的，都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。全世界至少有1.5亿人携带血红蛋白病基因，他们主要分布于非洲、地中海地区和东南亚人群中，我国南方为高发区。 （一）血红蛋白分子的结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白是血液中红细胞携带、运输氧气和二氧化碳的载体。它是一种结合蛋白，多肽链部分称为珠蛋白（globin），辅基为血红素，结构为两对单体（4个亚基）组成的球形四聚体（图11-1），其中一对由两条类α珠蛋白链（α链或ζ链）各结合一个血红素组成；另一对由两条类β珠蛋白链（ε、β、或δ链）各结合一个血红素组成。α链长141个氨基酸，β链则由146个氨基酸组成。在人个体发育的不同阶段，类α链和类β链的不同组合，构成了人类常见的几种血红蛋白（表11-1）。 图11-1 血红蛋白的结构 表11-1 正常人体血红蛋白 发育阶段 血红蛋白 分子组成 胚胎 Gower I ζ2ε2 胚胎 Gower II α2ε2 胚胎 Portland ζ2 Aγ2、ζ2Gγ2 胎儿（8周至出生） F α2Aγ2、α2Gγ2 成人 A (95%以上) α2β2 成人 A2 (2－3.5%) α2δ2 成人 F少于1.5% α2Aγ2、α2Gγ2 2．珠蛋白基因及其表达特点 人的6种珠蛋白链各由相应的珠蛋白基因编码，包括类α珠蛋白基因和类β珠蛋白基因两类，它们各含数个相同或相似的基因，紧密排列在DNA的特定区段，构成了基因簇。人的类珠蛋白基因簇中存在着一些拟基因，如ψα、ψζ、ψβ。 类α珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800），按5′→3′方向排列顺序为：5′-ζ2-ψζ1-ψα1-α2-α1-3′（图11-2），总长度为30kb。每条16号染色体有2个α基因（正常α基因用αA表示），正常的二倍体细胞有4个α基因，每个α基因表达的α珠蛋白数量相同。类α珠蛋白基因的排列顺序与发育过程中表达顺序相一致。即发育早期是5′端ζ表达，正常成人主要是3′端的α2及α1基因表达。 图11-2 类α珠蛋白基因簇和α珠蛋白基因的结构 人的类β珠蛋白基因簇定位于11p15.5（OMIM#141900），按5′→3′方向排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-ψβ1-δ-β-3′（图11-3），总长度为60kb。每条11号染色体只有1个β基因（正常β基因用βA表示），正常的二倍体细胞有2个β基因。类β珠蛋白基因的排列先后与发育过程的表达顺序相关，发育早期是5′端ε、γ基因表达，成人期主要为3′端β基因表达。 图11-3 类β珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因的结构 各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内含子（I）。α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，由117bp组成。I2位于90位和100位密码子之间，含140bp（图11-2）。β珠蛋白基因中的I1位于30位和31位密码子之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约850bp（图11-3）。 珠蛋白基因的表达受到精确的调控，表现出典型的组织特异性和时间