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疟疾疫苗研究 疟疾是按蚊叮咬而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。据世界卫生组织《2010年世界疟疾报告》，2009年有2.25亿人感染疟疾, 其中约78万人死亡, 大多数为儿童和孕妇 [1]。疟疾防治的常用方法包括清除蚊虫孳生地、用杀虫剂(如DTT ) 灭蚊、防蚊叮咬(如使用药蚊帐)、药物预防和治疗。然而,由于媒介按蚊对杀虫剂、疟原虫对氯喹等抗疟药都产生了抗性 ,特别是多重抗药性的恶性疟不断的扩散,因而使这些疟防措施面临严重的挑战[2]。因此，研制安全、高效的疟疾疫苗成为控制和消灭全球疟疾的可靠途径和迫切需要。疟疾生活史复杂 ,包括有性、无性 2 个阶段 3 个时期 ,即有性阶段的配子期和无性阶段的红细胞前期及红细胞内期。根据疟原虫在人体的生活史 ,疟疾疫苗可分为 3 种 ,即抗红前期原虫疫苗、 抗红内期原虫疫苗和传播阻断疫苗。 1抗红前期原虫疫苗 红前期疟疾疫苗又称抗感染疫苗，主要针对疟原虫子孢子或肝内期疟原虫，疟原虫子孢子入侵肝细胞及进一步的发育增殖虽不引起临床症状，但可产生大量的裂殖子并释放到血液中从而引起各种临床症状。红前期疫苗通过诱导机体产生特异性抗体，来阻止子孢子入侵肝细胞或诱导机体产生特异性识别感染肝细胞的 T细胞，来杀死感染肝细胞或干扰疟原虫在肝细胞内的发育增殖，阻止其释放出感染性裂殖子，从而达到抗感染的效果。抗红前期原虫疫苗达到100%的保护率才能真正达到保护效果, 因为只要有单个子孢子逃逸就可能引起机体的感染。 位于子孢子表面的环子孢子蛋白(circumsporozoite protein，CSP) 和血凝素相关匿名蛋白(thrombospondin related anonymous protein，TRAP) 是针对该期原虫的2个重要的疫苗候选抗原。目前研究较为深入的红前期疫苗是GSK（GlaxoSmithKline，GSK）生物公司和美国陆军医学研究院合作开发的RTS,S ASO1/AS02疫苗。RTS，S疫苗是全球第一种早期疗效显著，可确保进行临床Ⅲ期试验的疟疾候选疫苗，也是适宜卫生科技组织（Program for Appropriate Technology in Health,PATH)的疟疾疫苗行动（Malaria Vaccine Initiative，MVI）全球疟疾疫苗规划中的主要候选疫苗。?由加入乙肝病毒抗原表面蛋白的环孢子蛋白的片段以及未变性的乙肝病毒蛋白生产制得，它由 2 部分组成 ,即 CSP的 19 个 NANP重复序列及其 C未端序列与乙肝表面抗原融合而成[3 ], RTS,S /ASO1以脂质体为佐剂, RTS,S /AS02水包油技术制备的油乳剂疫苗。用RTS,S /AS02疫苗在冈比亚进行的试验表明 , RTS , S/ AS02 疫苗的总有效率为34 %[4]。在莫桑比克的研究证明该疫苗对儿童的保护率为30%，且有效期长达18个月[5]。 临床志愿者试验显示，与RTS,S/AS02相比，RTS,S /ASO1具有更好的抗感染效力[6]。809名儿童的临床攻击试验显示[7]，RTS,S/AS01的抗感染效力为53% [95%可信区间（CI）：28%-65%]，而RTS,S/AS02仅为32%(95% CI,17.6%- 47.6%)。 全球疫苗安全咨询委员会审阅该疫苗的初步安全性资料，并得出结论认RTS,S/AS01 具有可接受的安全性；不过，现有资料是基于数量有限的儿童得出的。该疫苗针对的目标人群是恶性疟原虫呈中至高度流行的地区；几乎所有此类地区均在非洲。没有证据显示该疫苗对间日疟原虫感染具有任何防护作用。在撒哈拉以南非洲的7个国家、11个地点开展的III期随机对照试验已于2009年5月起招募受试者,2014年底预期试验完成。 2 抗红内期原虫疫苗 在疟原虫生活史中, 唯有红内期原虫能使人体致病乃至死亡。红内期疟疾疫苗又称抗病疫苗，主要针对引起临床症状的红内期疟原虫或受感染红细胞,该类型疫苗的主要目的是减轻感染,从而减轻临床症状,尤其是解救危重病人。其机制一般是阻断裂殖体入侵红细胞或避免感染红细胞黏附于血管内皮细胞。裂殖子表面蛋白和顶端复合体抗原成为疫苗研究的焦点，多种抗原被作为候选疫苗进行研究。目前有些疫苗已进人临床试验并取得阶段性成果，单一抗原疫苗MSP-1、AMA—l、GLURP、SERA、ISA720[8-9]及多抗原疫苗GMZ2、PfCP-2.9/ISA720【10-12】 鉴于裂殖子侵入宿主细胞过程中有多种蛋白参与，因此单一采用疫苗的保护性较弱，甚至可能有免疫逃逸现象，故采用多种抗原混合制备疫苗。PfCP-2.9：上海第二军医大构建，由恶性疟原虫裂殖子表面蛋白(Merozoite Surface Protein 1,MSP1)和裂殖子顶端膜抗原(Apical M