药品质量标准中安全性项目的设定.ppt

药品质量标准中安全性检查项目的确定 主要内容 热原检查 细菌内毒素检查 异常毒性检查 特异性毒性检查 降压物质检查 无菌检查 微生物限度检查 热原检查 一、方法 系将一定剂量的供试品溶液, 静脉注射家兔体内, 在规定的时间内, 观察家兔体温升高的情况, 以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。 热原检查是一种限度试验，反映了热原质引起哺乳动物复杂的升温反应过程，具有直观、代表性好的优点，是一种成熟方法，各国药典均有收载。 热原检查 二、适用品种 主要用于生物制品、抗生素、生化药品类注射剂及在生产过程中容易被微生物污染或适宜微生物繁殖化学药品的注射剂； 做静脉注射的注射液，尤其是剂量较大的静脉滴注药，更要注意热原检查。 某些抗生素、抗肿瘤药品、放射性药品等影响家兔正常体温, 因此不适宜采用热原检查法。 目前存在着细菌内毒素检查逐步替代热原检查的趋势。 热原检查 三、剂量限值的确定 家兔美1Kg体重注射体积不得少于0.5ml； 注射给药体积不超过10ml/kg； 如果供试品溶液浓度太低，给药体积需超过10ml/kg才能保证制剂安全性的，一建议改用细菌内毒素检查； 对大容量注射剂，应考虑供试品溶液的等渗、pH值等，必要时需进行调整。 热原检查 四、结果判定 如果3只家兔中，体温升高均低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总和低于1.4℃。 或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的家兔仅有一只，并且初试复试合并8只家兔的体温的总和为3.5℃或3.5℃以下，均认为供试品的热原检查符合规定。 细菌内毒素检查 一、方法： 系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内 毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一 种方法。 在GMP条件下，无内毒素即无热原，控制内毒素就是控制 热原，这是用细菌内毒素检查法代替热原检查法的依据。 两种方法：凝胶法和光度测定法 凝胶法为限量测定方法，光度测定法为定量测定方法 细菌内毒素检查 凝胶法分为：限量试验和半定量试验； 光度测定法包括：动态浊度法、终点浊度法、 动态显色法、终点显色法 两种方法可任选一种进行内毒素的检测 当测定结果有争议时，除有另有规定外，以凝胶法结果为准 标准品：国家标准品——标定、复核、仲裁 工作标准品——复核、阳性对照 细菌内毒素检查 二、适用品种： 制剂：静脉注射、鞘内注射 原料：无菌分装原料 静脉注射用的抗生素类原料 不可灭菌制剂的原料（如生化药品、生物制品） 制备分装过程无法控制内毒素的注射剂的原料 细菌内毒素检查 确定细菌内毒素限值（L）和最大有效稀释倍数（MVD） ——L=K/M MVD=cL/λ 细菌内毒素检查 适用情况： 当进行新药的细菌内毒素检查试验前，或无细菌内毒素检查项的品种建立内毒素检查法时，须进行干扰试验; 当鲎试剂、供试品的配方、生产工艺改变或试验环境中发生了任何有可能影响试验结果的变化时，须重新进行干扰试验。 细菌内毒素检查 注意点： 最大有效稀释倍数是指供试品溶液被允许稀释的最大倍数，它和具体选用的鲎试剂的灵敏度有关。 由于不同厂商生产的鲎试剂其生产工艺、配方、质量参数等存在一定的差异，鲎试剂其抗干扰能力存在差别，因此应重视对鲎试剂的选择，或对鲎试剂灵敏度的考察。 三、验证试验 至少三批样品，按确定的限值和方法进行试验。 异常毒性检查 一、方法 系将一定剂量的供试品溶液注入小鼠体内或口服给药, 在规定的时间内观察小鼠出现的死亡情况, 以判定供试品中是否符合规定的一种方法。 异常毒性是检查药品在生产制造过程中外来引入的异物或药物降解产生的不正常毒性反应，主要与生产工艺水平有关，而不是检查药物本身毒性。 异常毒性检查 二、适用品种 生化药注射剂(如肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质等)及抗生素类注射剂； 某些中药注射剂； 在药品生产工艺进行较大改变后，特别是改变提炼、精制工艺时，需要在生产过程中追踪检查各工艺段的半成品及成品的毒性试验。 异常毒性检查 三、剂量限值的确定 首先测定样品小鼠单次静脉给药的半数致死量（LD50）和最小致死量（LD5），并了解其毒性反应症状； 异常毒性检查剂量应低于样品正常毒性剂量（LD5），并应高于人临床最大用药剂量； 对于未测出LD50的注射液，以每只小鼠0.8ml的剂量按常规速度（3-5秒）静脉注射，仍未见死亡或毒性反应，可以该剂量作为异常毒性检查限值。 异常毒性检查 四、