肝细胞癌分子靶向治疗的最新进展.doc

　　许骏教授：肝细胞癌分子靶向治疗的最新进展 　 　　许骏 教授 　　PPT首页 　　摘要 过去药物治疗对于肝细胞癌患者的疗效相当有限，主要是由于肝细胞癌本身的抗药性以及大部分病患因为肝硬化所导致的肝功能异常。然而近年来分子靶向治疗的进展却给肝细胞癌患者带来新的希望。Sorafenib 是一个多重酪氨酸激酶抑制剂，在最近发表的一个第III期、以安慰剂为对照组的随机临床试验中，证实对于无法手术或其他局部治疗的肝细胞癌病患，可以有效延长其整体存活时间以及延缓疾病恶化。其他对于肝细胞癌发生有关的细胞讯息传导路径， 例如Raf/MAPK/ERK、EGFR、以及控制肿瘤血管新生的讯息传导机转，均可望成为未来发展肝细胞癌分子靶向治疗的方向。本文将整理目前肝细胞癌分子靶向治疗的发展现况，并且讨论此一重要领域未来的展望。 　　关键字 肝细胞癌、分子靶向治疗 　　肝细胞癌的发生率在全世界排名第五， 而且近年来其发生率还在持续上升中[1]。肝细胞癌的主要致病因子包括慢性B型肝炎及慢性C型肝炎感染、黄曲毒素(aflatoxin)对食物的污染、以及饮酒造成的肝脏疾病[2]。在B 型肝炎疫苗大规模实施接种之后，慢性B 型肝炎引起之肝细胞癌发生率已经开始有下降的趋势[3, 4]，然而慢性C型肝炎引起的肝细胞癌发生率在未来数十年间仍将持续升高[5, 6]。大部分的肝细胞癌患者在初诊断时肿瘤均已经相当严重，而且因为本身肝硬化的关系，往往伴随不同程度的肝功能异常[7,8]。这些问题造成根治性手术治疗以及其他局部治疗[包括经皮酒精注射、射频烧灼术(radiofrequencyablation)、以及经动脉血管栓塞治疗]的困难。大约只有百分之二十至三十的肝细胞癌病患可以接受根治性手术治疗。因此，药物治疗的发展对于肝细胞癌患者的治疗是非常重要的一环。 　　传统的化学治疗药物，例如doxorubicin，在肝细胞癌的疗效十分有限，单一药物治疗肝细胞癌的客观反应率(objective response rate)只有百分之十左右，而且必须慎选身体状况稳定及肝功能较佳的患者以减低可能发生严重副作用的机会[9, 10]。肝硬化所造成的脾脏肿大以及其伴随的血球降低是导致肝细胞癌病患对化学治疗耐受性不佳的重要原因。此外，肝硬化也可能造成肝脏药物代谢酶活性的改变，而肝硬化病患常见的水肿也会导致药物动力学的改变。因此，针对肝细胞癌患者发展新的抗癌药物治疗，必须特别注重药物的安全性以及病患的耐受程度。 　　分子靶向治疗(molecular targeting therapy)是针对癌细胞或是癌症组织之微环境(micro-environment)特殊的分子异常所发展出来的药物，其发展可说是近年来癌症治疗学最重要的进展之一[11]。与传统化学治疗相比，分子靶向治疗至少在以下三方面展现明显的进步：首先，传统化疗药物的发展多是先由大规模的筛选天然药物或是化合物中具有抗癌活性的化合物开始，而分子靶向治疗药物则是针对可能具有抗癌作用的分子机转而研发，因此效率进步许多；其次，分子靶向治疗药物的研发过程中特别重视其作用机转与抗癌疗效之间的相关性以及各项生物指标的研究；第三，由于分子靶向治疗药物对癌细胞较具专一性，因此一般而言其副作用均较化疗药物为低。 　　目前分子靶向治疗药物的发展，大多集中于与细胞生长、细胞活动力、以及细胞凋亡调控机转相关的讯息传导路径。这些讯息传导路径的活性多是透过一些酪氨酸激酶(tyrosine kinases)的活化来调控[12, 13]。近年来对于多种癌症，包括慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia)、非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer)、乳癌、结肠癌、以及胃肠道基质瘤(gastrointestinal stromal tumor)等，已经有多种酪氨酸激酶抑制剂被发展出来并证实其疗效[14-18]。举例而言，慢性髓性白血病的致病机转来自第9与第22 对染色体转位(t(9；22)(q34；q11))所造成的Abl酪氨酸激酶异常活化，而针对Abl酪氨酸激酶所研发出的抑制剂imatinibmesylate (Glivec)，已经在慢性髓性白血病患证实可以有效延长存活时间以及延缓疾病恶化时间，而且副作用明显较传统化学治疗为轻[19]。除了针对癌细胞本身的分子异常发展新药之外，针对肿瘤血管异常新生现象所开发的分子靶向治疗药物是另一个具有发展潜力的方向。抑制肿瘤血管新生的分子靶向治疗药物已经证实对于转移性肾脏癌及结肠癌具有显着的疗效[20-23]。 　　近年来对于肝细胞癌致病机转的研究进展，为肝细胞癌发展分子靶向治疗提供了新的机会[24-26]。已经有数种分子靶向治疗药物，例如Raf/