食管癌9号染色体多位点等位基因杂合性丢失研究进展及其意义.docVIP

食管癌9号染色体多位点等位基因杂合性丢失研究进展及其意义 　　作者：郭建猛 闫曙光 刘富才 作者单位：1 长治医学院附属和济医院(在读硕士研究生)(046000) 2 长治医学院附属和济医院普外科 3 山西省肿瘤医院 　　【关键词】 食管癌 多位点 杂合性丢失 　　食管癌(Ensophageal Carcinoma, EC)是食管鳞状上皮的恶性肿瘤，进行性吞咽困难为其最典型的临床症状。本病是人类常见的恶性肿瘤之一。食管癌的发病因素极为复杂，具有多种多样的病因，其发生与该地区的饮食习惯、存在强致癌物及有遗传易感性等有关，有待深入探索。近几年来对食管癌分子遗传基础研究进展很快，已经证明在EC中存在一些有规律的染色体改变[1]，但其发生发展的分子机制仍不十分清楚。研究发现食管癌的发生是环境因素和宿主因素相互作用的结果，涉及多因素的作用、多基因的变化和多阶段的发展过程，其中一项重要的遗传变化就是多种TSG的失活和癌基因的激活[2]。抑癌基因在细胞周期的调控、维持细胞稳定方面起重要作用,当抑癌基因某一等位位点缺失或突变时,将导致机体的易感性增加。在肿瘤分子学的研究中，LOH是一种常用的等位基因缺失检测方法，广泛用于候选TSG的筛选和已知TSG失活机制的阐明等方面，而且等位基因异常在多种肿瘤中被证明是肿瘤发生的早期分子事件，因此LOH检测可望成为肿瘤筛查和早期诊断的重要工具。一般认为，如果发现某一肿瘤某一染色体位点有较高的LOH，往往标志这一位点可能存在该肿瘤的TSG[3]。分子、细胞遗传学研究表明食管癌细胞系及食管癌组织均存在染色体改变及染色体特异部位的杂合丢失和不稳定。因此,目前的研究着眼于从分子水平找出与早期癌变相关的生物学指标,以及它们在食管癌发生发展过程中的作用机理,以便提高早期诊断率,改善治疗效果,或在早期阶段进行化学阻断,达到降低发生率的目的[4]。经查文献,就同一条染色体上多位点等位基因的LOH及其相关性研究仍是一空白。 　　1 杂合性缺失(LOH) 　　通常认为抑癌基因和癌基因共同存在于人类基因组中，两者互相制约，形成一种平衡，参与细胞增殖、细胞分裂周期、凋亡和其它相关的细胞进程。可以用二次打击论来解释抑癌基因对癌发生的作用，即野生型抑癌基因的基因产物可以抑制肿瘤产生，当一条等位基因失活或变异，另一条等位基因就会以一系列可能的机制而丢失，造成在多个位点上的LOH;这一对等位基因的功能失活或功能缺失，从而导致肿瘤发生。这就是研究LOH和TSG关系的理论基础。 　　杂合性缺失即一个位点上两个多态性的等位基因中的一个出现初恋或缺失，表现为与同一个体正常组织相比，肿瘤组织的一个等位基因消失。在扩增片段长度多态性 (amplified fragment length polymorphism) 分析中，表现为肿瘤组织的一个等位基因与非肿瘤组织相应等位基因相同，而另一等位基因消失或条带密度减少50%以上。肿瘤细胞中的LOH已被证明是肿瘤特异性遗传缺失的有效指示剂，这些缺失区域常包括与肿瘤发生有关的基因，特别是候选抑癌基因。此外，等位基因缺失也可作为遗传易感性或肿瘤早期检测的标志[5],若观察到癌组织的某一染色体区域频发的LOH，此现象提示目标区域可能存在与所研究肿瘤相关的TSG[6]。 　　2 食管癌LOH的研究 　　研究者对可能存在的各种TSG进行了广泛的研究，针对食管癌标本而言，国内外对1、3、4、5、6、7、8、9、11、13、14、15、16、17、18、19、22号染色体上的许多微卫星位点的LOH情况进行了研究，近年来研究的范围越来越集中在少数几条染色体上，并且这些染色体上的某些基因位点的LOH发生率很高，如美国国立癌症研究中心对我国山西的食管癌高发区的患者研究发现13q的LOH率高达95%，其中13q12为高发位点。是否这些位点就是针对食管癌的特异位点及其功能如何，目前正处在研究之中。Hu N等[7]分析我国北方地区食管癌高危人群中的用荧光标记的366个微卫星位点的等位基因模式，结果报道其中的14个区域存在高频率的;LOH(=75%)，主要是：3p,5q,9p,9q,13q,2q,4p,11p,15q,4q,6q,8p,14q,17p。Kohsuke等[8]应用比较基因组杂化方法分析了36例食管鳞癌的LOH的情况，报道LOH主要发生在以下染色体的区域:18q(21/36,58%),3p (18/36,50%),9p(16/36,44%),5q14～23(14/36,39%),4q(12/36,33%),13q(8/36,22%)。 　　3. 9号染色体LOH研究进展 　　自从发现9p在ADC和SSC中都有很高的LOH，9号染色体的LOH与食管癌