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他汀类药物治疗进展 药学部：王敏 指导老师：韩强 2014.4.6 概述 他汀类药物的结构特征 他汀类药物的药动学 药理作用 不良反应 药物相互作用 概述 他汀类药物的结构特征 他汀类药物的药动学 吸收：给药后均由小肠吸收迅速吸收，在4 h内达峰值，吸收率30%~98%；由于肝脏首过效应，除瑞舒伐他汀生物利用度为60％外，其余他汀类药物的生物利用度均较低。 分布：多数他汀类药物血浆蛋白结合率高。由于大量药物在体内与血浆蛋白结合，限定了药物只能在中央室，而不能向外周组织分布与积累，这也使得药物不良反应较少；所有他汀类药物在肝脏都有强烈的首过肝提取。药物是否被肝脏提取而浓集与药物的脂溶性有关，数据显示洛伐他汀和辛伐他汀比其开环酸对肝脏有更高的选择性，而亲水性的他汀药物主要通过转运体转运入肝。 代谢：大多数药物经肝微粒体酶系代谢。洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀被细胞色素P4503A4(CYP 3A4)代谢，阿托伐他汀被肝脏代谢外，也能存胃肠黏膜被降解。氟伐他汀及瑞舒伐他汀被CYP 2C9代谢，但后者通过P450代谢的量较少，普伐他汀几乎不被P450酶系代谢。 排泄：他汀类药物的代谢产物从胆汁排泄，肾排泄量很低。 李丹丹，陶涛。他汀类药物化学结构和理化性质对其药效及药动学特性的影响。中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012,43（6） 药理作用 降脂作用 防治心脑血管疾病 对肾的保护作用 治疗骨质疏松症 预防老年痴呆症 中风治疗 器官移植 糖尿病治疗 陈碧珊，苏丽华.他汀类药物的研究进展[J].中国药房， 2005，16（7）：545-546 不良反应 胃肠道反应：恶心、腹痛腹胀、呕吐、食欲下降等。 肝功能异常：可诱导产生剂量依赖性、无症状的转氨酶升高，但发生率较低。 横纹肌溶解征 ：肌肉痉挛、肌痛、肌肉水肿、酱油尿等，严重可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。 周围神经感觉异常 ：四肢轻触痛、肢端麻木等 精神抑郁症 ：思维迟钝、记忆力下降、情绪低落、生活被动等 王加良，张艳丽 ，赵玉梅 .他汀类药物治疗高脂血症不良反应临床分析[J].卫生软科学，2014,1, 28(1) 药物相互作用 他汀类药物中，阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀是CYP3A4酶底物。主要的CYP3A4诱导剂有：苯妥英、苯巴比妥、利福平、地塞米松、环磷酰胺等；主要的CYP3A4抑制剂有：免疫抑制剂、大环内酯类抗生素、抗真菌药、类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制、钙拮抗剂、抗抑郁药、口服抗凝剂、性激素、葡萄柚汁、胺碘酮。 他汀类药物中氟伐他汀、罗舒伐他汀(少量)是CYP2C9酶底物。主要的CYP2C9诱导剂有：苯妥英、苯巴比妥、利福平、曲格列酮；主要的CYP2C9抑制剂有：酮康唑、氟康哗、磺胺苯吡唑。 其中CYP3A4抑制剂最常与他汀类药物发生相互作用，占70％以上 。 邓万俊. 他汀类药物与其他药物的相互作用[J].中国新药与临床杂志，2006,25(2): 他汀类药物通过对HMG—CoA还原酶的抑制作用，使胆固醇的合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖的低密度脂蛋白 (LDL)受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低LDL—C水平。故他汀类药物能显著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30％～40％，LDL—C下降35％～45％。 陈碧珊，苏丽华.他汀类药物的研究进展[J].中国药房， 2005，16（7）：545-546 一项长达5．5年的针对他汀类药物的临床疗效试验(超过30 800病例)统计表明，作为一级或二级预防冠心病类药物，其可使冠心病的发病率降低25％～60％，全病因死亡的危险性降低约30％。此外，还有显著降低心绞痛和脑血管意外发生的危险性，并可大大减少冠脉架桥、移植和血管造影的必要性。这种对心脑血管的独特防治和保护作用，主要体现在：减少纤维蛋白原水平和粘度；增强移植后的免疫耐受；减少血管平滑肌细胞对LDL的摄取和聚集；增加游离胆固醇；减少巨噬细胞内的胆固醇酯浓度；抑制组织因子的释放，及活化内皮细胞内的一氧化氮(NO)合酶、增加NO而扩张血管和减少栓塞，表现为改善内皮功能，抗血小板聚集，减轻或消除炎症反应及抑制动脉硬化进展等。 祝斌，张学农．他汀类药物的研究进展[J]．中国新医药，2003，2(10)：48． 在许多肾病实验模型中，他汀类药物可降低肾小球损害程度，从而达到保护肾功能的目的。其一方面减少脂代谢异常(因为许多肾衰患者脂代谢不正常，可引起慢性肾功能损害