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噬血细胞综合征研究进展 　　【摘要】 噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），分为原发性HLH和继发性HLH两大类。HLH临床表现多样，其诊断需符合HLH诊断标准。治疗首选依托泊苷、地塞米松和环孢素A。本文总结近年来HLH病因、发病机制、诊断及治疗等方面的研究进展。 　　【关键词】 噬血细胞综合征； 诊疗； 研究进展 　　噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种多器官、多系统受累，并呈进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热、肝脾肿大，全血细胞减少。可分为原发性（遗传性）HPS及继发性（获得性）HPS两大类。本病较为少见，发病机制至今尚未完全明确，病死率高，易被误诊，本文将HLH的病因、发病机制、诊断及治疗等方面的研究进展综述如下。 　　1 HLH的分类和病因 　　1.1 原发性HLH （1）家族性噬血细胞综合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL）：目前已经发现多种基因位点突变后导致HLH的发生，自1999年第一个FHL亚型发现至今，已经有5种FHL相关的突变基因被相继证实[1-3]。FHL1被发现与9号染色体9q21.3-22位点的突变有关；FHL2是由于穿孔素基因（PRF1）的突变引起，目前已经在FHL2患者身上发现超过70种的PRF1突变位点[4-5]；与FHL3有关的基因是UNC13-D，其编码的蛋白为Munc13-4[6]；FHL4的发生被证实与STX11的突变有关[7]；而Munc18-2已经被证实与FHL5的发生有关，Munc18-2蛋白由STXBP2基因编码，主要调节SNARE复合物的聚合和解离[8-9]。（2）免疫缺陷相关性HLH：先天性白细胞颗粒异常综合征（Chdiak-Higashi syndrome，CHS）是常染色体隐性遗传病，色素沉积不足伴HLH，是由于LYST基因突变；格里塞利综合征（Griscelli syndrome，GS）是一种常染色体隐性遗传病，表现为色素减褪并可发生致命的HLH，是由于RAB27A基因突变，RAB27A编码一小段GTP酶，影响细胞毒颗粒及黑色素颗粒的胞吐[10]；Hermansky-Pudlak综合征是由于AP3B1基因突变；X性连锁淋巴组织增生综合征（X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP），XLP1型是由于SH2D1A的半合子突变，SH2D1A编码信号淋巴细胞激活分子相关蛋白，该蛋白可引起NK细胞反应失常及NKT细胞缺陷，XLP2型则是由于X性联凋亡抑制蛋白BIRC4半合子基因突变。它们都与NK/T细胞的生长和/或自身稳定有关。 　　1.2 继发性HLH （1）外源性因素感染相关性HLH：包括病毒感染（EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒、流感病毒、水痘病毒、乙肝病毒等；细菌感染（金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌等）[11-12]；真菌、立克次体、支原体等。（2）内源性组织损伤、代谢产物等相关性HLH：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、脂膜炎等。（3）恶性肿瘤如淋巴瘤、白血病等。 　　2 发病机制 　　正常的免疫功能可以维持机体的相对稳定，多种免疫细胞如NK细胞、巨噬细胞、细胞毒性T细胞等，除发挥自身的吞噬或杀伤作用外，还分泌多种细胞因子，产生相互作用。正常情况下，免疫系统可以自我调节并自我抑制，随着致病因素的消失，靶细胞的杀灭，免疫反应也随之停止。而HLH和相关疾病的病理生理研究均提示淋巴细胞和巨噬细胞的过度激活从而产生大量细胞因子，包括干扰素IFN-γ、肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18等[13]。NK细胞和细胞毒性T细胞主要是通过穿孔素/颗粒酶作用途径杀伤靶细胞。当基因突变的时候，穿孔素的表达、活性及稳定性下降，细胞毒性T细胞与靶细胞接触的时候，受损的穿孔素无法顺利在靶细胞膜上形成管道，导致无法杀灭靶细胞；UNC13-D编码的蛋白为Munc13-4，Munc13-4的缺陷使得细胞毒颗粒的分泌无法正常启动，穿孔素和颗粒酶不能释放，靶细胞无法被正常杀灭，免疫下调功能失常，NK细胞、T细胞、巨噬细胞等持续活化，活化的T细胞刺激巨噬细胞而分泌过量的细胞因子，使Th1/Th2细胞比例失衡[14]。Th1过度活化，分泌大量的细胞因子，如干扰素-γ、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子和趋化因子导致严重的“细胞因子风暴