第十章 细胞增生和凋亡的分子机制-1.doc

第十章 细胞增生和凋亡的分子机制 多细胞生物体细胞命运 细胞周期增生 分化成具有特定功能的细胞 死亡并从生物体中消失 体内自发的细胞死亡是细胞凋亡 第一节 生长因子信号转导活化细胞周期进程是细胞增生的分子机制 细胞周期 参与细胞周期的蛋白质 调控蛋白协同作用调控细胞周期 生长因子通过信号转导调控细胞周期 细胞周期:大多数真核细胞经过一系列有序事件，使细胞体积增大，染色体复制，并且分裂成两个各含有一套完整的染色体的子代细胞 细胞周期： 四个周期 间期(G1期S期G2期M期):蛋白质合成旺盛，DNA复制2nG1细胞 4n的G2期细胞细胞体积增大 M期 细胞分裂4n的细胞分裂为两个2n的G1期细胞 细胞周期中的四个关卡 1.G1晚期的限制点2.G1-S转折的DNA 损伤关卡3.G2-M转折的DNA 损伤关卡4.M期的有丝分裂中期关卡或称纺锤体组装关卡 关卡是调控细胞周期的位点 为保持细胞周期正常进行，细胞周期中存在四个关卡：G1晚期的限制点；G1-S转折和G2-M转折的DNA 损伤关卡；M期的有丝分裂中期关卡或称纺锤体组装关卡 二、有许多蛋白质参与调控细胞周期进程 周期蛋白（CYCLIN） 周期蛋白依赖性激酶（CYCLIN DEPENDENT KINASES(cdk) 周期蛋白－周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI） RB及E2F－DP1转录因子 调节Cdk磷酸化和去磷酸化的蛋白激酶和磷酸酶 泛酸（ubiquitin)和使蛋白质泛酸化(ubiquitination)的酶 (一)周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶复合物驱动细胞周期进程 周期蛋白--含量随着不同细胞周期时期升高和降低的蛋白质，可分为A、B、C、D、E等 周期蛋白的含量受以下几方面的调控： 生长因子诱导的基因表达 泛素介导的蛋白质降解 在细胞核与细胞质间的运输（周期蛋白B） 周期蛋白的结构 有结构保守的100多个氨基酸残基的周期蛋白盒，是与Cdk结合的部位 周期蛋白与相应的Cdk结合成异二聚体 周期蛋白依赖性激酶（Cdk） 组成型表达的核内丝－苏氨酸蛋白激酶 单独存在的Cdk无活性 与相应的周期蛋白结合后变构形成异二聚体，并被磷酸化和去磷酸化调控才能在有活性和无活性状态之间转换。周期蛋白是调节亚基，Cdk是催化亚基 有活性的Cdk能磷酸化底物蛋白质如Rb蛋白，转录因子、组蛋白等，调控它们的活性，驱动细胞周期进程 Cdk复合物的活性受CKI抑制 The main human cyclins and Cdks Cylin Cdk Function D1,D2,D3 Cdk4,Cdk6 G1 progression E, A Cdk2 G1-S transition, S-progression B, A Cdk1 G2-M transition 成熟促进因子（mature-promoting factor, MPF) 周期蛋白B和Cdk1(Cdc2)的复合物 Cdc2 is the protein that encoded by genes which are required for passage through START as well as for entry into mitosis. Cyclin B is a regulatory subunit required for catalytic activity of the Cdc2 protein kinase. (二) CKI抑制Cdk及周期蛋白－Cdk复合物的活性 CDK抑制物（CKI）的种类(两类） Cdk4和Cdk6抑制因子家族，包括P15、P16、P18和P19 蛋白 特异地识别和结合Cdk4或Cdk6，抑制周期蛋白D与Cdk4或Cdk6地结合 与周期蛋白D－Cdk4/6结合，抑制Cdk4/6利用ATP磷酸化底物 2. Cip/Kip（细胞因子诱导地蛋白/激酶相互作用蛋白）家族，包括P21、P27和P57 是细胞接受到接触抑制、DNA损伤、低氧及某些细胞因子等信号后的产物 和周期蛋白－Cdk复合物结合，抑制它们的活性 对周期蛋白D－Cdk4/6 有正调节作用 （三）Rb蛋白与转录因子E2F－DP1的结合对G1期进展产生负调节作用 RB家族的成员 RB（P105 RB，视网膜母细胞瘤蛋白）及P107和P130 分子中有一个口袋状结构，称口袋蛋白 RB家族的分子中口袋蛋白能与多种蛋白结合，如转录因子E2F－DP1复合物、RNA聚合酶等，并调控它们的活性 G1早期低磷酸化的RB与E2F－DP1复合物结合，抑制它的转录因子功能 G1中期及晚期，周期蛋白D－Cdk4/6和E/Cdk2先后磷酸化RB，磷酸化的RB失去活性，释放出E2F－DP1 游离的E2F－DP1活化靶基因转录 核苷酸及