CD4+的调节作用.doc

调节性T细胞的免疫抑制 摘要：调节性T细胞（Treg)是有免疫调节作用的T细胞亚群，它具有抑制自身反应性T细胞的功能，是参与维持外周耐受的重要细胞群。它来源于胸腺也可由外周诱导产生，其表型特征为持续性表达CD25和T 淋巴细胞毒性相关抗原-4（CTLA4）、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）等表面分子，叉头翼状螺旋转录因子3（FOXP3）被认为是调节其分化发育的关键基因。因此在此对调节性T细胞在机体中的作用方式及功能进行综述。 关键词：调节性 T细胞；免疫抑制 前言：1995年Sakaguchi等首先发现将去除了CD4+ CD25+组分的T细胞转移到裸鼠体内会引发多种自身免疫性疾病，而当同时输入Treg细胞则可抑制此类疾病的发生【1】。随后越来越多的研究发现Treg细胞具有免疫无能性和免疫抑制性，免疫无能性表现在对低浓度的IL-2、CD3单抗、CD28单抗等刺激均呈无反应状态，也不分泌IL-2，但是在TCR强刺激和高浓度IL2的情况下也可以逆转。免疫抑制性是指经TCR介导的信号刺激活化后，通过细胞之间直接接触的方式和分泌大量TGF-β等机制抑制CD4+ CD25_、CD8+ CD25_ T细胞的IL-2基因转录和表达，抑制T细胞的活化增殖和诱导其无能、下调DC表面共刺激分子的表达和抗原递呈能力、抑制NK细胞及CD8+记忆细胞的增殖及反应能力。Treg细胞对CD4+ CD25_的效应性T细胞的特异性和高效性抑制。使其在干细胞移植免疫耐受诱导中的作用越来越受到瞩目。尽管Treg细胞在人体内含量较少，约占外周血CD4+ T细胞的5％一10％[2]，但其通过下调自身免疫应答诱导免疫耐受和抑制自身免疫疾病的发生，在严重感染及恶性肿瘤诱导的免疫抑制中扮演着关键性角色。 调节性T细胞（treg）通过高表达CD25分子在免疫应答过程中发挥免疫抑制功能。虽然T细胞表达CD25分子常作为Treg细胞的表面标志，但部分不具有调节作用的效应性T细胞也高表达CD25，且Treg表达CD25并不与其功能相一致，只有高表达CD25分子的Treg细胞才具有抑制功能[3]。CD4+ CD25+ Treg表达CD25的量较活化T细胞显著增高，因此目前分选CD4+ CD25+ Treg主要分子标志为CD4+ CD25high而CD127分子（IL- 7受体的一条链）在Treg细胞表面呈低表达，且与Foxp3的表达呈负相关。用CD25+ Foxp3+ CD127—可能更好的定义具有抑制作用的Treg细胞群体[4]。正常情况下treg与辅助性T细胞员17相桔抗，保持机体平衡。在感染性疾病和自身免疫性疾病中，通过增加treg早可减缓病情。 Treg细胞能够抑制许多免疫细胞的活性、增殖及功能，但其发挥免疫抑制功能的详细机制尚未完全明确，目前认为Treg发挥效应作用的机制主要有：①Treg细胞表面分子与抗原递呈细胞表面共刺激分子接触后，激活Treg细胞，使其发挥免疫抑制活性。②通过CTLA-4下调抗原呈递细胞膜表面CD80/ CD86及主要组织相容性复合体Ⅰ类分子等表达，抑制抗原呈递细胞的抗原呈递作用和T细胞活化、增殖。CTLA-4通过活化树突状细胞表达的B7分子而诱导色氨酸分解代谢酶表达，后者能降低靶细胞活化及功能所需色氨酸的浓度[5]。③天然Treg分泌多种免疫抑制性细胞因子，包括转化生长因子β（ TGF-β）、IL-10等。研究发现在抗肿瘤和自身免疫中起重要作用的CD8+ 效应T细胞表面有完整的Ⅱ型TGF-β受体，正是这个受体介导了由TGF-β引起的免疫抑制。Treg细胞不仅可以抑制CD8+ T细胞的增殖，而且抑制其分泌细胞因子及杀伤靶细胞。同时， IL-10可以抑制Th1和Th2细胞合成IL-2等细胞因子，还可以抑制主要组织相容性复合体Ⅱ类分子在巨噬细胞和DC上的表达，同时阻断CD28/B7途径对T细胞增殖和活化的刺激作用，从而起到免疫抑制的功能。研究发现，CD4+ CD25+ Foxp3+ Treg受到CD3和CD46抗体联合刺激后，可通过穿孔素依赖的机制杀伤效应T细胞。但利用颗粒酶B-/- 和穿孔素-/-进行研究则发现，颗粒酶B是Treg发挥的接触依赖抑制作用的关键效应分子，而穿孔素并未在抑制效应中起作用。④Treg细胞与效应细胞竞争性结合抗原呈递细胞上的主要组织相容性复合体Ⅰ肽复合物等相关共刺激信号配体或其表面高亲和力IL-2Rα 竞争性结合并消耗IL-2，从而抑制免疫效应细胞扩增。⑤直接作用于B细胞，抑制其产生抗体、表型转化和增殖。 Treg通过膜相关TGF-β发挥免疫抑制功能，共表达Nrp-1能够明显增强其免疫抑制作用。Treg通过T 淋巴细胞毒性相关抗原-4（CTLA-4）、膜相关转化生长因子-β（TGF-β）及糖皮质