第五章影响因素课题.pptVIP

2．协同作用 (synergistic effect) 化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，毒性增强，称为协同作用。 3. 拮抗作用 (antagonistic joint action) 化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。其机制可以是功能拮抗、化学拮抗或灭活、处置拮抗、受体拮抗。 4．独立作用(independent action) 各化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应。效应相加是由混合物中每个化合物的反应的总和决定的相加效应。 * * 第五章 外源化学物毒性作用的影响因素 外源化学物在体内的动态变化过程 影响毒性作用的因素 毒物因素； 环境因素； 机体因素； 第一节 毒物因素 一、化学结构 研究意义 开发高效低毒的新化学物； 推测新化学物的毒作用机制； 预测新化学物的毒性效应； 预测新化学物的安全接触限量。 直链饱和烃类化合物 ,碳原子数愈多，则毒性愈大。但当碳原子数超过一定限度时(7—9个)，毒性反而迅速下降。 同系物当碳原子数相同时，直链的毒性比支链的大。 分子为偶数碳原子的毒性大，奇数碳原子的毒性小。 1 同系物的碳原子数 非烃类化合物分子中引入烃基,使脂溶性增高,毒性增强。 2 烃 基 3 分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加。(丙烯醛﹥丙醛；丁烯醛﹥丁醛) 4 卤素取代 CH4 CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4 卤素元素有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素使分子的极性增加，更易于与酶系统结合，毒性增高。 氯化甲烷对肝脏的毒性： 5 羟基 芳香族化合物引入羟基，分子的极性增加，毒性增高。苯酚﹥苯； 胺具有碱性，易于核酸、蛋白质的酸性基团反应，更易于酶作用。胺类化合物按毒性大小依次为： 伯胺(RNH2)、仲胺(RNHR’)、叔胺(RNR’ R”) 6 酸基和酯基 7 氨基 酸基指羧基(-COOH)和磺酸基(-SOH3)，脂溶性降低，毒性降低（苯﹥苯甲酸）。酸基经酯化后，电离度降低、脂溶性增加，使吸收率增加，毒性增大。 8 构型 分子结构应包括分子的构造(constitution)、构型(configuration)和构象(conformation)。 构造是指组成分子的原子或基团的相互连接次序和方式； 构型和构象则是指有机物分子的立体化学状态，即指在分子构造相同时，组成分子的原子或基团的空间排列状态。分子的构型是指组成分子的原子或基团的固有空间排列；分子的构象是指组成分子的原子或基团的相对空间排列。 8 构型 同分异构体：一般来说，对位﹥邻位﹥间位 旋光异构：由于受体或酶一般只能与一种旋光异构体结合，产生生物效应，故化学物旋光异构体之间的毒性不同。如：L-吗啡对机体有作用，而D-吗啡对机体无作用。D-尼古丁的毒性比L-尼古丁大2.5倍。 某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转运和生物转化的各个阶段都可能受到影响。 9 有机磷化合物结构与毒性 R’（O） Y（O，S） P R（O） X R与R’可为烷基，烷基的碳原子数越多毒性越强；x一般为酸性基团。烷基的碳原子数越多，毒性越强 。Y为氧较硫毒性大，X为酸根时，强酸较弱酸毒性大，X为苯基时，其毒性与取代基的性质有关，其毒性大小一次为：-NO2﹥-CN ﹥-Cl ﹥-H﹥-CH3 ﹥ C4H9 ﹥CH3O﹥-NH2。 化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重要影响。 二、理化性质 脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统； 脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿排出体外。 1 脂水分配系数 绝对溶解度： 砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3） CL2、SO2、NO2 pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运； 2 电离度和荷电性 挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入。 3 挥发性 经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。 挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而减少接触剂量。 粒子越小分散度越大，其比表面积越大，表面活性越大 4 分散度 影响化学物活性 ； 影响进入呼吸道的溶解度； 影响进入呼吸道的深度； 大于5μm颗粒在上呼吸道被阻； 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部； 小于1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡