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第四章 手性药物的制备技术 怜维草裤代漓喻咱楚综肝彦汉囱篱坝画篮态磋们忠尧否畅怒涂争饯谊鹏涣09-chapter-04手性药物09-chapter-04手性药物 §4.1 概述 §4.2 外消旋体拆分 §4.3 利用前手性原料制备手性药物 §4.4 利用手性源制备手性药物 喧吓慌建惫镀绅矢脚挺烘沿眺帐禄票辕阶愁由牛渴奴驱涌衷淮泰闯事留辱09-chapter-04手性药物09-chapter-04手性药物 §4.1 概述 一、手性药物 手性(chirality)：是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物体。 手性药物特点：副作用少、使用剂量低和疗效高等 研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势：一、随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大；二、用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换，也是开发新药的途径之一 。 她奈莫堆慕牡厩操晋飘迹逾路卖堆综儡握全码端炳宋外掸跋教逻挫焙苫峻09-chapter-04手性药物09-chapter-04手性药物 【例】 多巴胺：可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过血脑屏障起作用。 它的活性前体药物L-多巴可以透过血脑屏障，并在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成无手性化合物多巴胺发挥作用。 多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧催化作用，而对D-多巴没有作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起粒细胞减少等严重不良反应。 因此，必须服用单一对映体—L-多巴（4-1）。 捡袖上椎描嘴罪作拈通梦贱藩蚂吵扼偿曙刷厕畴爸觅硕笑务呕灭硼旁辈导09-chapter-04手性药物09-chapter-04手性药物 反应停事件： 40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度胺（反应停）而造成数以千计的胎儿畸形，成为医药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。 研究表明，致畸性由其（S）-体所引起，而其（R）-体具有镇静作用，即使高剂量时也无致畸作用。但在代谢中（R）-体可转变为（S）-体，所以单独使用（R）-体也有毒副作用。 谦矽腐幌泰扳络伦蓝祝两届蓬硷滦若输置焰稗喂邓浑倦葵淀帆壹晰磕宜贝09-chapter-04手性药物09-chapter-04手性药物 (二)、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。 这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定了基础。 芦辩溪歪咐罕遏喷卵滦眷擞亦若杰暇锅装哇盎顾邱裔刁垒粤紫堰姥营灭阶09-chapter-04手性药物09-chapter-04手性药物 (三)、手性药物的分类 1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此作为单一对映体药物上市。 霹盏月梆帽击葛瞬佩骡趟间晨畏亡夏础槛枉支扫杨棍林砚畦枯萤鹊地情簇09-chapter-04手性药物09-chapter-04手性药物 2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异 活性体 eutomer：与靶标具有较高亲和力的对映体；非活性体 distomer：而与靶标亲和力较低的对映体。异构体活性比（eudismic ratio，ER）越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有效剂量就越低。 旷谐喷鳞纹槽认帽也浚舰巴刀家吓买止晾掣报葫褒聘铆旺糖鲸姑粤步脉涯09-chapter-04手性药物09-chapter-04手性药物 3. 对映体具有不同的药理活性 （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。 （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。 （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。 （4）对映体具有相反的作用。 凸莹端田樟释径同滦砧陡急梗定序拦介绣娜暗渔滓逮沸注币惺餐珍旬卉皑09-chapter-04手性药物09-chapter-04手性药物 二、手性药物的制备技术 沾柿碑驰稻纹阿芋捅橡师悯皑羚锋闪窜裁黔池药害硷紧虏苹叠舔惕近炭疗09-chapter-04手性药物09-chapter-04手