盐酸丙哌维林原料与制剂的研制.pptVIP

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药(3.5 h) (Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs) 第一节 解热镇痛药 (Antipyretic Analgesics) 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常，而正常者无影响。前列腺素（prostaglandine，PG ）是导致发热的物质，因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。 水杨酸类 乙酰水杨酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯甲酸，2-（acetyloxy）benzoic acid，是水杨酸类的代表。水杨酸1838年从植物中提取获得，1860年合成，1875年应用于临床。1899年开始应用Aspirin，其镇痛作用比水杨酸小。 当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝 , 赖氨匹林(Lysine acetylsalicylate), 贝诺酯(Benorilate)等。 aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。 阿司匹林易水解, 受pH影响很大，氧化后颜色逐渐加深，由粉-红-黑。 2. 苯胺类 对乙酰氨基酚，扑热息痛(Paracetamol)。1886年发现乙酰苯胺（acetanilide）具有解热镇痛作用，后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用 合成与代谢 扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应，55-75%与葡萄糖醛酸结合，20-24%与硫酸结合，少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结合)。 * * 解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药(NSAIDs) 兼有镇痛和解热作用。少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，而无抗炎之作用。 发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。解热镇痛药只对外周痛（钝痛）起作用，对创伤性剧痛和内脏痛无效。无成瘾性。 本教材将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。 结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为阿司匹林的4倍，作用时间长(8-12h), 刺激性小，已收入多国药典。 Aspirin的水溶液加热放冷，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。可作为杂质检查的方法。 阿司匹林的合成 本品合成常产生的杂质有三种： 1.水杨酸； 2.乙酰水杨酸酐。 3.酯类(三种)； 乙酰水杨酸酐，可引起过敏，含量不能超过0.003% 原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与原料醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水杨酸苯酯。 另外苯酚和水杨酸苯酯又可反应成乙酰水杨酸苯酯。三者不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中的不溶物。 为了降低副作用，醚化后产物非那西丁(Phenacetin), 曾用于临床，与扑热息痛，咖啡因成复方名为APC。扑热息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁，目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤，安全性值得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代谢物。