15-LO 在慢性髓系白血病中作用的研究发展.docVIP

15-LO 在慢性髓系白血病中作用的研究发展 　　白血病是一组高度异质性的造血系统恶性肿瘤，有一种或几种白细胞出现质和量的异常，并在骨髓和其它器官中广泛浸润，导致正常血细胞减少。白血病按照细胞类型的不同，分为髓系白血病和淋巴细胞白血病; 按自然病程和细胞的成熟度分为急性白血病和慢性白血病。其中，慢性髓系白血病( chronic myeloid leukemia，CML) 是造血干/祖细胞恶性增殖、分化和凋亡受阻的克隆性疾病，在成年白血病患者中占15% ～ 20%。当前，酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitors，TKIs) 是治疗CML 的一线药物，但面临耐药与复发。白血病干细胞( leukemiastem cells，LSCs) 是一群处于静止/休眠期的细胞，具有自我更新和增殖分化的潜能，是白血病的起始细胞，也是白血病复发和耐药的根源。因此，寻找靶向LSCs 的分子标签是治疗CML 的关键。已有研究表明，花生四烯酸( arachidonic acid，AA) 代谢通路中的关键酶15-脂氧合酶( 15-lipoxygenase，15-LO) 在CML 的发生、发展中扮演着重要角色，决定着慢性髓系LSCs 的自我更新、增殖、分化及凋亡等生物学特性，是治疗CML 的关键分子。 　　1 15-LO 的基本特点 　　15-LO 根据作用底物的不同，分为15-LO-1 和15-LO-2 两个亚型，但人类15-LO 两个亚型的氨基酸序列同源性仅为40%，其编码基因花生四烯酸15-脂氧合酶( arachidonate 15-lipoxygenase，Alox15) 定位于染色体17p13. 3 和17p13. 1，分别编码662 个氨基酸的15-LO-1 和676 个氨基酸的15-LO-2。由于15-LO-1 广泛分布于网织红细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、肺泡及支气管上皮细胞、前列腺、乳腺、结肠、直肠、食管、胃和皮肤等组织细胞中，因此常用15-LO-1 代表15-LO。15-LO-2 局限表达于肺、皮肤、前列腺、角膜、食管等上皮组织。15-LO 在生理条件下表达量较少，而在炎症反应、动脉粥样硬化等病理过程中表达上调。 　　已有研究表明，15-LO 在肿瘤中的作用具有组织特异性。例如在大肠癌，15-LO 能够抑制肿瘤细胞的增殖并诱导凋亡，发挥抗肿瘤作用，而其在前列腺癌中发挥促癌作用; Middleton 等在Alox15 老龄小鼠( 48 周以上) 中观察到Mac-1 + 巨噬细胞增多，推测15-LO 在骨髓增殖性疾病( myeloproliferativedisorder，MPD) 中作为“抑制子”发挥作用; 但Chen 等认为，Alox15 - / - 小鼠出现Mac-1 + 细胞增多是因为造血干细胞( hematopoietic stem cells，HSCs) 数量减少出现的代偿性变化，Alox15 - / - 可靶向清除慢性髓系LSCs。 　　2 15-LO 对正常造血干细胞的影响 　　15-LO 和Alox15 mRNA 在正常造血干细胞( HSCs) 和造血干/祖细胞( hematopoietic stem /progenitorcells，HSPCs) 有表达。Kinder 等报道15-LO 是维持HSCs 功能的关键因子，敲除Alox15( Alox15 - / - ) 使HSCs 的造血重建能力受损。Chen等用流式细胞术分别检测野生型小鼠( Alox15 + / + ) 和Alox15 - / - 小鼠的HSCs ( GFP - Lin -Sca-1 + c-Kit + ) 、长期造血干细胞( long-term hematopoieticstem cells，LT-HSCs) 、短期造血干细胞( shorttermhematopoietic stem cells，ST-HSCs) 和多能祖细胞( multipotent progenitor cells，MPPs) ，观察到其在Alox15 - / - 组的细胞数量减少，而百分比例基本一致;同时观察到Alox15 - / - 组的细胞周期分布中S 期和G2 /M 期的百分比例增加，骨髓中的普通髓系祖细胞( common myeloid progenitors，CMPs) 、粒/巨噬细胞祖细胞( granulocyte /macrophage progenitors，GMPs) 和巨核细胞/红系祖细胞( megakaryocytic /erythroid progenitors，MEPs) 以及外周血中成熟Gr-1 + 中性粒细胞、Mac-1 + 巨噬细胞所占百分比例增加。提示细胞增殖活跃，推测是Alox15