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“生育二孩”高龄产妇的遗传研究 　　随着国家“全面二孩”政策的落实，要求生育的高龄妇女数量不断增加，高龄女性生育问题已成为生殖医学的关注热点。在对高龄女性开展生育咨询时，不仅应强调3个增高的风险(不孕率增加、流产率增加、畸形儿增加)，同时还应该告知加强三查，即孕前检查，植入前遗传学检查及产前检查。随着分子生物学的发展，越来越多的技术可以帮助解决高龄妇女的生育问题。应用多种遗传学检测技术(包括细胞遗传学、亚细胞遗传学、生化遗传学、免疫遗传学、分子遗传学等)，结合医学影像学和计算机数据分析，对准备妊娠夫妇在遗传咨询的基础上，进行孕前检查;对欲行IVF/ICSI的夫妇进行PGD/PGS及产前筛查和产前诊断;应用现代医学方法直接检测胚胎和胎儿，或通过对母体的检查预测胎儿生长发育状况，诊断胎儿是否有缺陷及先天畸形，并提出医学建议，均可有效降低出生缺陷的风险。本文针对高龄产妇所面临的问题，就如何开展遗传咨询进行讨论。 　　1高龄妇女生育面临的问题 　　1.1高龄妇女不孕率增加 　　高龄产妇(ge;35岁)引起不孕率增加主要原因为：卵子老化、卵母细胞质量改变;卵巢储备功能减退;胚胎种植率下降;染色体分离错误，染色体异常几率增加等。在辅助生育技术中，应用IVF/ICSI技术，妇女的年龄是IVF成功与否的重要因素。国内外文献报道，年龄lt;34岁成功率高可达50%，年龄ge;35岁成功率在30%左右，年龄gt;40岁成功率10%左右。应用人工授精技术，妊娠率随年龄的增加而下降，国内外资料各项研究均表明，lt;30岁的妇女前3个周期的周期妊娠率平均为10%，而ge;35岁妇女前3个周期的周期妊娠率则为6%，gt;40岁的妇女临床妊娠率明显下降。可见年龄与妊娠率呈负相关。 　　1.2高龄妇女流产率增加 　　据资料统计，流产占生育夫妇的15%，高龄孕妇流产率为30%～40%。在高龄孕妇流产比例中，仅染色体异常一项就占50%～80%。高龄会导致致死性染色体异常增加，这些染色体异常胚胎必发生流产。第一种异常为多倍体(三倍体、四倍体)，一般在孕早期就发生流产;第二种异常为单体型，除X单体(45，X综合征)部分可以出生外，其它单体一般都导致流产，如21单体就很难出生;第三种异常为三体型，除少数三体(21三体、18三体等)出生为畸形儿外，多数三体如16三体导致流产;此外还有多体型、严重的染色体结构异常、严重的染色体微缺失、微重复以及其它染色体严重畸形，均可导致流产的发生。 　　1.3高龄妇女畸形儿增加 　　高龄妇女生育的另一问题是畸形儿出生率增加。年龄越大，卵细胞越容易发生变化，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会使染色体发生突变的机会增多，以及染色体在细胞分裂过程中发生不分离现象等。表现为染色体病患儿出生，如21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、Turner综合征、Klinefelter综合征、5p综合征(猫叫综合征)，以及致病的染色体微缺失微重复患儿及其他先天畸形。 　　2高龄妇女生育对策 　　2.1高龄妇女加强孕前检查 　　遗传咨询的目的是通过询问孕产史，对不良孕产史夫妇及患儿进行遗传学检查，综合年龄及整体情况选择助孕方式。在遗传咨询过程中，主要涉及以下问题：①反复流产、已生育一个遗传病患儿，需要对再次妊娠的再发风险进行评估;②亲代怀疑为遗传病，要求确诊。对于遗传病再发风险的估计：染色体病和多基因遗传病以其群体发病率为经验风险，而单基因遗传病则根据遗传方式进行家系分析，进行发病风险估计并预测其子代患病风险。遗传咨询应提供产前诊断方法的有关信息：根据子代可能的再现风险度，建议采取适当的产前诊断方法，充分考虑诊断方法对孕妇和胎儿的风险等。目前应用于临床采集标本的方法有绒毛膜穿刺、羊膜腔穿刺、脐静脉穿刺等，产前诊断方法有超声诊断、生化免疫、细胞遗传诊断、分子遗传诊断等，根据产前诊断结果提供相应的生育建议。 　　2.2高龄妇女加强植入前遗传学检查 　　随着女性年龄的增加，胚胎染色体非整倍体的概率增加，导致流产率及生育异常儿概率增加。应用分子生物学检测技术，对高龄女性进行胚胎植入前遗传学筛查(PGS)或诊断(PGD)，选择健康的胚胎移植，达到生育正常后代的目的。PGD 与PGS应用技术相同，主要区别是目标人群不同。PGD是对已知有遗传致病因素的人群，通过遗传学筛查达到阻断相关遗传病的传递，如各种染色体病和某些单基因遗传病(如血友病、地中海贫血等)。PGS针对的目标人群较广，通常亲代本身并无基因或染色体异常，但高龄、不孕不育、反复出现染色体异常的胚胎或不明原因复发性流产和反复种植失败等。目前PGS筛查内容不针对于特定致病遗传因素，通常以筛查染色体非整倍体为主，其目的是提高辅助