2_丁晓强-继续医学教育教材-AKI病理生理及其进展-.docVIP

陈香美院士主编的继续医学教育教材《肾脏病学临床新进展——急性肾损伤》。 选择题： 下列哪项是缺血性急性肾小管坏死进展期的特征性变化？ ①细胞能量储备耗竭；②肾内微血管充血；③上皮细胞损伤；④GFR下降；⑤小管细胞修复、增殖。 答案：②肾内微血管充血。 第二章 急性肾损伤的病理生理机制及其研究进展 Update on pathophysiology of acute kidney injury 急性肾损伤（acute kidney injury, AKI），以前称为急性肾衰竭（acute renal failure, ARF）是指由多种原因引起的肾功能在短时间（数小时至数周）内突然下降而出现的临床综合征。AKI根据病理生理可分为肾前性、肾性和肾后性三类。 肾前性AKI（又称肾前性氮质血症）常见病因包括各种原因引起的体液丢失、出血和肾内血流动力学改变（包括肾前小动脉收缩或肾后小动脉扩张）等，使有效动脉血容量减少，引起肾灌注减少，约占AKI的～55%。肾后性AKI的特征是急性尿路梗阻，梗阻可发生在从肾盂到尿道的尿路中任一个部位，约占AKI的～5%。肾性AKI伴有肾实质损伤，引起肾性AKI的病因众多，可累及肾单位和间质的任何部位。按照损伤的起始部位，肾性AKI可分为小管性、间质性、血管性和小球性，约占AKI的40%。。其中肾小管细胞损伤，常由缺血所致，其次由肾毒性药物和毒物引起。虽然许多缺血性或中毒性AKI患者并没有细胞坏死的形态学证据，而表现为非致死性损伤或凋亡，但急性的肾小管细胞损伤通常还是称为急性肾小管坏死（acute tubular necrosis, ATN）。在肾性AKI中也包括各类血管病，肾小球肾炎和肾小管间质疾病。 缺血性急性肾损伤 缺血性ATN的发病机制 缺血性AKI的发病机制仍未完全阐明，目前认为肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）的下降主要涉及微血管内皮细胞损伤（肾血流动力学异常）和肾小管细胞损伤，最终引起GFR显著下降，且常发生于光镜下肾脏尚未出现显著病理改变的情况下。肾缺血缺氧引起的肾内、肾小球内血流动力学异常可能是ATN的始动和持续进展的因素，其主要特点为肾血浆流量下降和表现为肾皮质血流量减少、肾髓质充血的肾内血流重新分布。 缺血性AKI时，肾脏灌注不足导致GFR下降的机制包括：①肾小球滤过压的下降，可引起GFR直接下降。滤过压下降原因是入球小动脉血管收缩和近端小管阻塞。入球小动脉血管收缩是由内皮细胞损伤，引起血管活性物质失衡、血管收缩活性相对增强所致[1]；②小管回漏，引起有效GFR下降。进入小管/尿路的滤出液回漏至肾间质，进而重吸收回到体循环。滤出液的回漏见于上皮细胞损伤脱落（基底膜裸露）以及细胞间紧密连接丧失的情况下。在正常情况下，肾小管壁对部分滤出液成分不通透。ATP耗竭时可发生紧密连接断裂，使得钠及其它溶质回漏进入肾间质；③小管堵塞，坏死小管上皮细胞及T-H蛋白脱落形成管型造成堵塞（见图1）。此外，炎症在AKI中起关键作用，炎症参与了急性缺血性肾损伤时的小管损伤及GFR下降的发病。 肾脏的解剖特性决定了它容易发生缺血性损伤。众所周知，肾脏接受了约20%-25%的心输出量，而其中大部分血液直接流向了皮质区域。从出球小动脉分枝出去的球后血管最终形成直小血管。直小血管血流量低，这是逆流倍增的主要机制，以保证充分的水的重吸收和溶质的排出，但也使得髓质部位较肾脏其它部位低氧，如皮质部位的血氧分压约在50mmHg左右，而外髓部位仅10-20mmHg，因此血氧供应稍有下降便可致外髓发生缺氧性损伤。局部的血管平滑肌细胞和内皮细胞受到缺氧性损伤后将导致细胞储备能量的耗竭和细胞骨架的破裂。这种细胞的变形和微循环缺氧将直接导致内皮细胞和红细胞发生相互作用，使得红细胞淤积，这一现象犹如发生镰状细胞性血管闭塞CD11/CD18可以减轻大鼠IRI。我们既往的研究也提示，发生IRI的大鼠肾脏内ICAM-1表达增加，而采用缺血预处理的方法可以降低ICAM-1的表达从而减轻肾脏IRI损伤[4-5]。针对ICAM-1的临床试验也已开展。最初的研究发现ICAM-1单抗可以降低高危移植患者发生移植物失功，但随后开展的RCT研究却发现，即使采用ICAM-1单抗短期内抑制了ICAM-1的活性也不能降低急性排异反应和迟发性移植物失功的发生率。更重要的是，将上述实验结果应用于临床的主要逻辑性挑战在于提示ICAM-1单抗具有肾脏保护作用的相关动物实验中所设计的给药时间均在肾脏缺血发生前，而应用于人体只能是缺血发生后。 虽然经典的免疫学动物模型或AKI模型并未发现T细胞在缺血性ARF中的作用，但在人的ARF肾组织标本中却发现大量单个核细胞而非中性粒细胞浸润直小血管，且T细胞分泌的细胞因子也在实验性IRI