如何开展口服固体制剂项目的研究献给刚毕业的你.doc

如何开展口服固体制剂项目研究 ——研发外包服务公司工作一年的经验 第一、收集相关资料、购买上市样品 首先，是要收集相关的资料，如原料标准、制剂标准、制剂处方等。 标准的收集途径很多，药典（中国、美国、英国、日本、欧洲等）、部颁标准、转正标准等。网络也是一个不错的途径。免费的比如“药物在线”/，收费的如“中国标准服务网”/index.html。处方可以上“处方网” /script/main/hp.asp查找（前提是FDA收载） 其次，是上市样品（最好是原研）的购买。 通过对上市样品的研究，如对外观、性状（包括对其内包装的）、溶出情况等等的观察，以及对含量、溶出度、有关物质、硬度、片重（装量）等参数的测定，往往能得到一些对项目开发有重要参考价值的数据或资料。 第二、主药性质熟悉。 此步骤的重要性也毋庸置疑，举个例子，比如要做干混悬剂，首先要看主药苦不苦，有没有不良气味；其次，也要注意其疏水性强弱，也就是原料的溶解性（可能会影响处方的筛选和工艺的优化；可溶性的原料才能做成颗粒剂；难溶性原料做成片剂或胶囊剂需要想办法增加原料的溶解度才能更好地被人体所吸收，通常的办法有：对原料进行微粉化、处方中加入表面活性剂）；第三，主药对光、热、湿稳定性如何，可以通过原料破坏性试验进行考察，原料的稳定性可指导制剂的工艺，比如对光敏感的原料需要工艺中进行遮光操作、包材也需要不透光等。（对工艺的确定有重要参考价值） 第三、原辅料相容性（处方工艺初筛） 具体比例可以参考相应的制剂研究指导原则。实验时需要注意以下几点：首先，样品中原辅料的存在状态尽量接近制剂中的状态；其次，比例不一定要完全和指导原则一样，可以根据拟定的处方比例适当放大。第三、影响因素条件尽量单一、纯粹。 原辅料相容性实验的主要目的是： 一、剔除一些在特定条件下（如高温、高湿、强光）与主药有配伍禁忌的辅料 二、提醒注意一些在特定条件下（如高温、高湿、强光）对主药降解起到加速作用的辅料； 三、对一些在特定条件下可能干扰测定的辅料也需谨慎选用。 第四、处方工艺初步摸索 根据原辅料相容性实验结果，结合上市样品（原研产品）处方（口服制剂可参考说明书得知辅料种类，注射剂参考说明书可以得知辅料种类和用量），参考质量标准以及专利情况，进行处方工艺初步摸索。举个例子，比如说开发一个片剂，其工艺摸索的过程大体如下： 首先，根据专利处方或者说明书上的处方，根据片剂的处方结构，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等设计一个大致的处方； 其次，根据相关制剂研究指导原则设计、进行原辅料相容性实验，并根据实验结果确定“可用”、“慎用”、“禁用”辅料，结合上市样品处方对处方进行修正，并设计初步工艺； 第三，结合质量标准的要求，如溶出度（释放度）、含量、有关物质、水分等对处方工艺进行调整； 第四、待小试（实验室规模通常为100到500片）样品能够完全符合质量标准的各项要求（由于国内制剂实验室的环境清洁度限制，“微生物限度”要求可以适当放宽）后，不着急进行中试放大，要对制剂处方和工艺进行综合评价，如“物料的流动性”如何，“片子硬度”如何，“片面光洁度”如何，“可压性”如何，“是否粘冲、涩冲”等等。不要忽略了任何一个小问题（比如说忽略了对其“是否粘冲”的评价），都可能会影响到处方工艺的最终确定，甚至有可能导致处方工艺摸索推倒重来。不可不慎！ 第五、稳定性考察（影响因素） 经处方工艺初步摸索得到合格的样品，以影响因素条件（三个条件，高温60℃、高湿75或92.5%、强光5000Lx，各条件分别放置5天、10天考察）进行稳定性考查。重点考查有关物质、含量、溶出度（释放度）等较关键的质量指标变化的情况。并以稳定性考查的数据为依据初步筛选内包材，确定贮存条件，为中试提供参考。 第六、中试（规模通常为10000片或以上）放大，确定处方工艺 综合处方工艺初步摸索情况及影响因素实验考查情况，决定是否、如何进行中试放大，并根据中试情况，调整工艺，确定处方。（同时编写相应的工艺资料） 中试时应注意由于小试实验设备与中试设备（生产设备）的不同（有可能不仅仅是大小、规模的不同，有可能还会有原理上的差异。）而导致工艺参数的变化和处方的调整。比如说由于混合设备的不同而导致混合时间的差异、粘合剂用量的差异，又比如说由于烘干设备的差异导致烘干时间、烘干温度、颗粒松紧度、粒度分布的差异，还比如由于压片机型号及原理上的差异导致片重差异方面的区别。同时注意记录中试的生产情况及工艺参数方面的变化，为将来试生产及工艺交接提供重要参考。 第七、稳定性考察（加速、长期），确定产品有效期 以中试放大得到的合格样品进行稳定性考查（加速，即40℃、75%湿度放置1/2/3/6个月；长期，即25℃、60%湿度放置3/6/9/12/18/24个月，通常加速6月样品的各项